Studying brain connectivity: a new multimodal approach for structure and function integration ​

The brain is a complex system of which anatomical and functional organization is both segregated and integrated. A longstanding question for the neuroscience community has been to elucidate the mutual influences between structure and function. To that aim, first, structural and functional connectivity need to be explored individually. Structural connectivity can be measured by the Diffusion Magnetic Resonance signal followed by successive computational steps up to virtual tractography. Functional connectivity can be established by correlation between the brain activity time courses measured by different modalities, such as functional Magnetic Resonance Imaging or Electro/Magneto Encephalography. Recently, the Graph Signal Processing (GSP) framework has provided a new way to jointly analyse structure and function. In particular, this framework extends and generalizes many classical signal-processing operations to graphs (e.g., spectral analysis, filtering, and so on). The graph here is built by the structural connectome; i.e., the anatomical backbone of the brain where nodes represent brain regions and edge weights strength of structural connectivity. The functional signals are considered as time-dependent graph signals; i.e., measures associated to the nodes of the graph. The concept of the Graph Fourier Transform then allows decomposing regional functional signals into, on one side, a portion that strongly aligned with the underlying structural network (“aligned"), and, on the other side, a portion that is not well aligned with structure (“liberal"). The proportion of aligned-vs-liberal energy in functional signals has been associated with cognitive flexibility. However, the interpretation of these multimodal relationships is still limited and unexplored for higher temporal resolution functional signals such as M/EEG. Moreover, the construction of the structural connectome itself using tractography is still a challenging topic, for which, in the last decade, many new advanced models were proposed, but their impact on the connectome remains unclear. In the first part of this thesis, I disentangled the variability of tractograms derived from different tractography methods, comparing them with a test-retest paradigm, which allows to define specificity and sensitivity of each model. I want to find the best trade-off between specificity and sensitivity to define the best model that can be deployed for analysis of functional signals. Moreover, I addressed the issue of weighing the graph comparing few estimates, highlighting the sufficiency of binary connectivity, and the power of the latest-generation microstructural properties in clinical applications. In the second part, I developed a GSP method that allows applying the aligned and liberal filters to M/EEG signals. The model extends the structural constraints to consider indirect connections, which recently demonstrated to be powerful in the structure/function link. I then show that it is possible to identify dynamic changes in aligned-vs-liberal energy, highlighting fluctuations present motor task and resting state. This model opens the perspective of novel biomarkers. Indeed, M/EEG are often used in clinical applications; e.g., multimodal integration in data from Parkinson’s disease or stroke could combine changes of both structural and functional connectivity.

Il cervello è un sistema che integra organizzazioni anatomiche e funzionali. Negli ultimi dieci anni, la comunità neuroscientifica si è posta la domanda sulla relazione struttura-funzione. Essa può essere esplorata attraverso lo studio della connettività. Nello specifico, la connettività strutturale può essere definita dal segnale di risonanza magnetica pesato in diffusione seguito dalla computazione della trattografia; mentre la correlazione funzionale del cervello può essere calcolata a partire da diversi segnali, come la risonanza magnetica funzionale o l’elettro-/magneto-encefalografia, che consente la cattura del segnale di attivazione cerebrale a una risoluzione temporale più elevata. Recentemente, la relazione struttura-funzione è stata esplorata utilizzando strumenti di elaborazione del segnale sui grafi, che estendono e generalizzano le operazioni di elaborazione del segnale ai grafi. In specifico, alcuni studi utilizzano la trasformata di Fourier applicata alla connettività strutturale per misurare la decomposizione del segnale funzionale in porzioni che si allineano (“aligned”) e non si allineano (“liberal”) con la sottostante rete di materia bianca. Il relativo allineamento funzionale con l’anatomia è stato associato alla flessibilità cognitiva, sottolineando forti allineamenti di attività corticali, e suggerendo che i sistemi sottocorticali contengono più segnali liberi rispetto alla corteccia. Queste relazioni multimodali non sono, però, ancora chiare per segnali con elevata risoluzione temporale, oltre ad essere ristretti a specifiche zone cerebrali. Oltretutto, al giorno d'oggi la ricostruzione della trattografia è ancora un argomento impegnativo, soprattutto se utilizzata per l'estrazione della connettività strutturale. Nel corso dell'ultimo decennio si è vista una proliferazione di nuovi modelli per ricostruire la trattografia, ma il loro conseguente effetto sullo strumento di connettività non è ancora chiaro. In questa tesi, ho districato i dubbi sulla variabilità dei trattogrammi derivati da diversi metodi di trattografia, confrontandoli con un paradigma di test-retest, che consente di definire la specificità e la sensibilità di ciascun modello. Ho cercato di trovare un compromesso tra queste, per definire un miglior metodo trattografico. Inoltre, ho affrontato il problema dei grafi pesati confrontando alcune possibili stime, evidenziando la sufficienza della connettività binaria e la potenza delle proprietà microstrutturali di nuova generazione nelle applicazioni cliniche. Qui, ho sviluppato un modello di proiezione che consente l'uso dei filtri aligned e liberal per i segnali di encefalografia. Il modello estende i vincoli strutturali per considerare le connessioni indirette, che recentemente si sono dimostrate utili nella relazione struttura-funzione. I risultati preliminari del nuovo modello indicano un’implicazione dinamica di momenti più aligned e momenti più liberal, evidenziando le fluttuazioni presenti nello stato di riposo. Inoltre, viene presentata una relazione specifica di periodi più allineati e liberali per il paradigma motorio. Questo modello apre la prospettiva alla definizione di nuovi biomarcatori. Considerando che l’encefalografia è spesso usata nelle applicazioni cliniche, questa integrazione multimodale applicata su dati di Parkinson o di ictus potrebbe combinare le informazioni dei cambiamenti strutturali e funzionali nelle connessioni cerebrali, che al momento sono state dimostrate individualmente.