Neuropatie ereditarie associate alla proteina zero della mielina (P0): dalla patologia alla patogenesi

La proteina P0 costituisce più del 50% delle proteine della mielina compatta del sistema nervoso periferico; è una glicoproteina transmembrana sintetizzata dalle cellule di Schwann mielinizzanti e codificata dal gene MPZ (myelin protein zero) situato sul cromosoma 1q22-23. MPZ è diviso in 6 esoni, distribuiti in circa 7kb di DNA, codificanti per una proteina di 248 aminoacidi (aa); i primi 29 aa (codificati dall’esone 1) costituiscono il peptide segnale che viene eliminato prima dell’inserzione della proteina P0 matura (219 aa) nella mielina (Lemke e Axel 1985, Hayasaka et al. 1993, Brown e Lemke 1997). La numerazione aminoacidica di P0 utilizzata in questo lavoro, non considera dunque i primi 29aa che non fanno parte della proteina matura inserita nella mielina. P0 è formata da un esteso dominio extracellulare glicosilato (P0ex) Ig-like di 124 aa, un singolo dominio transmembrana di 26 aa, con struttura ad α-elica, ed una coda basica citoplasmatica (P0ic) di 69 aa che sembra formare 2 α-eliche. E’ una proteina altamente conservata la cui sequenza aminoacidica nell’uomo risulta essere sovrapponibile a P0 di ratto e pollo rispettivamente per il 94% e il 75% (Uyemura e Kitamura 1991; Eichberg, 2002). Oltre alla perdita della sequenza segnale, la catena polipeptidica in formazione va incontro a modificazioni post-traduzionali, che consentirebbero alla proteina P0 di essere funzionale e correttamente trasportata dal reticolo endoplasmico alla membrana plasmatica. P0 viene Nglicosilata all’aminoacido asparagina93 (Asn93) dai carboidrati L2/HNK-1 ed L3 (Griffith et al. 1992, Filbin 1993, Filbin 1999, Sakamoto et al. 1987, Bollensen e Schachner 1987, Voshol et al. 1996, Gallego et al. 2001, Brunden 1992); inoltre è stata evidenziata la formazione di un legame disolfuro in P0ec (cisteina21-cisteina98) che rende maggiormente stabile il dominio immunoglobulinico e l’acilazione della cisteina153 che verosimilmente favorisce una minore degradazione di P0 e promuove interazioni con il citoscheletro. Inoltre, durante la mielinogenesi, la proteina P0 viene fosforilata ad opera di una protein-kinasi-C-α, in alcuni aminoacidi, soprattutto serine ma anche tirosine (Ser197, Ser199, Ser 204, Ser208, Ser214, Tyr191; Arg198SerThrLys201) della porzione citoplasmatica di P0 (Hilmi et al. 1995, Iyer et al. 1996, Iyer et al.2000, Xu et al. 2001; Konde e Eichberg, 2006)...

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