Modelli poligenici e predizione del rischio cardiovascolare

Le basi genetiche della cardiopatia ischemica sono state ben dimostrate e le conoscenze scientifiche in tale ambito si stanno sempre più arricchendo ed affinando, anche grazie a potenti strumenti quali le tecnologie che hanno permesso la realizzazione dei cosiddetti studi di “genomewide association”. Tuttavia non si è ancora giunti ad un’efficace traduzione di queste conoscenze biologiche nella pratica clinica reale. In particolare, nel contesto della complessa patogenesi della cardiopatia ischemica, in cui molteplici fattori – sia genetici che ambientali – giocano un ruolo, l’importanza prognostica nello stimare il rischio individuale di malattia di un singolo polimorfismo genetico, che generalmente conferisce solo un modesto incremento di tale rischio, risulta essere alquanto limitata. I modelli poligenici si propongono di superare tale limitazione. Il razionale di fondo di tutti i modelli poligenici è rappresentato sostanzialmente dall’ipotesi, biologicamente plausibile, che l’effetto combinato di più varianti genetiche associate ad un modesto, ma reale, aumento di suscettibilità per una data patologia possa infine tradursi in un incremento del rischio di malattia clinicamente significativo per il singolo individuo. I tre studi presentati in questa tesi vanno ad illustrare possibili esempi di modelli poligenici applicati per la predizione del rischio cardiovascolare. Attualmente i modelli poligenici sono sicuramente ancora in fase di elaborazione e risultano essere migliorabili sotto svariati punti di vista, dalla selezione delle varianti genetiche d’interesse ai modelli matematici per poter interpretarne al meglio gli effetti in senso prognostico. Nondimeno i modelli poligenici enfatizzano l’importanza di utilizzare un approccio olistico e globale alle malattie complesse, quali la cardiopatia ischemica, non dimenticando le limitazioni connesse ad una visione settoriale.

The genetic basis of coronary artery disease (CAD) has been well demonstrated and the relative scientific knowledge is progressively growing and refining, also by means of powerful technological tools and supports, like those that allowed the performance of the so-called “genomewide association” studies. Nevertheless, we have not yet yielded an effective translation of the stimulating results of molecular biology and genetics into the real clinical practice. More stringently, we have to keep in mind that the multifactorial and multistep pathogenesis of CAD implies by itself that, in general, a single genetic variant can confer at best only a modest risk, with a very limited impact in assessing individual’s risk of CAD. To overcome this limitation, polygenic models, i.e. strategies evaluating simultaneously the effect of multiples alleles for determining the risk of disease, are rapidly becoming popular. The rational leading of all polygenic models is substantially represented by the hypothesis, biologically plausible, that the simultaneous presence of several genetic variations with modest but defined effects on disease susceptibility could influence the risk of disease in a given subject in a clinically significant manner. The three studies presented in this thesis show possible applications of polygenic models in the prediction of cardiovascular risk. At this time, certainly, polygenic models are still imperfect and need to be further elaborated and improved under several points of view, from the selection of the genetic variants to the mathematical models used to assess their combined effects. Nonetheless, polygenic models emphasize the importance of having a holistic approach to complex diseases, like CAD, taking into account the significant limitations related to a partial vision.