DGN, ragazza di 17 anni affetta da malattia di Gitelman. Primogenita di tre sorelle sane, ha manifestato i primi sintomi all’età di 7 anni con profonda astenia e segno di Chvostek alle mani durante un episodio di gastroenterite acuta. Alla luce del riscontro di alcalosi metabolica, ipokaliemia e QT allungato la bambina veniva ricoverata per gli approfondimenti del caso e nel sospetto di di tubulopatia renale, si eseguiva indagine genetica con riscontro di mutazione patogenetica di SLCA3 (esone 18 c.221G>A; c.2237G>A). Si impostava pertanto la terapia con risparmiatore di potassio (Spironolattone) e supplementazione di KCl e Mg per os Successivo follow up regolare presso il nostro servizio di Nefrologica Pediatrica, senza sostanziali novità cliniche da segnalare se non un quadro di amenorrea primaria. A febbraio 2021, all’età di 14 anni, in presenza di pubarca e peluria pubica dall’età di 11 anni (Ph 4, A2, B 4-5), in assenza di menarca, eseguiva prima valutazione Endocrinologica Pediatrica presso il nostro centro. Veniva sottoposta quindi ad ulteriori approfondimento diagnostico che mostrava normalità degli esami ormonali con attivazione in senso puberale e assenza di anomalie ginecologiche. Per persistenza di amenorrea, a distanza di 15 mesi, eseguito, su indicazione Ginecologica MAP test con con didrogesterone, senza beneficio. Durante il follow-up clinico si segnala inoltre concomitante riscontro di calo ponderale di 4 kg in pochi mesi e iniziale restrizione alimentare e dismorfofobia per cui intraprendeva percorso di terapia nutrizionale educazionale. A gennaio 2023, dopo discussione collegiale del caso e colloquio con i genitori, si decideva di interrompere la terapia con spironolattone e di intraprendere switch ad amiloride. Poche settimane dopo lo switch terapeutico, si assisteva alla comparsa di spotting e poi ciclo mestruale, confermando l’ipotesi di una possibile interazione tra lo spironolattone e gli ormoni sessuali La malattia di Gitelman è una tubulopatia ereditaria Nadisperdente associata a ipokaliemia. E’ una patologia a trasmissione autosomica recessiva, dovuta a mutazioni in proteine responsabili del riassorbimento di NaCl localizzate nel tubulo contorto distale e collettore. Clinicamente è caratterizzata dalla presenza di ipokaliemia, alcalosi metabolica, ipomagnesemia, ipocalciuria, pressione arteriosa normale o lievemente ridotta ed elevati livelli ematici di renina e aldosterone. La terapia si basa su idratazione e dieta adeguate e sulla supplementazione di NaCl, K e Mg. Inoltre, può essere indicato l’uso di farmaci diuretici risparmiatori di potassio, di ACE inibitori o inibitori del recettore dell’angiotensina. Numerosi studi riportano un’associazione tra la sindrome di Gitelman ed un ritardo nello sviluppo puberale (1). Più in generale, le malattie renali croniche (CKD) possono ritardare l’avvio o la progressione della pubertà, con conseguenze sull’accrescimento staturale e sulla funzione riproduttiva in età adulta (2). Nonostante sia innegabile che anche una scorretta alimentazione possa contribuire a queste manifestazioni, sempre più studi confermano un rapporto di causalità diretta degli effetti biologici della CKD sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Infatti, non è raro che pazienti affetti da CKD e/o che hanno ricevuto un trapianto di reni siano affetti da pubertà ritardata ed ipogonadismo ipergonadotropo(4, 5, 6). In alcuni studi, anche l’utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio (in particolare spironolattone) è stato correlato ad ipogonadismo e a ritardo nello sviluppo puberale negli adolescenti. Infatti, lo spironolattone agisce come antiandrogeno andando a competere con gli ormoni sessuali per il legame con il recettore degli androgeni, provocando un aumento della secrezione di LH e FSH, ma soprattutto un aumento di 17-OHP. Lo spironolattone mostra quindi sia un’azione di blocco nei confronti del feedback negativo dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi, ma anche un’inibizione enzimatica a livello gonadico e/o surrenalico (7). Per tali motivi, gli studi sembrano confermare l’utilità dello spironolattone nel trattamento di acne e irsutismo; inoltre, poichè lo sviluppo puberale (in particolare nei soggetti di sesso maschile) è mediato sia da ormoni androgeni che estrogeni, il blocco dell’azione androgenica sembrerebbe avere un ruolo anche nel ritardare lo sviluppo puberale in soggetti affetti da pubertà precoce idiopatica. (8, 9, 10) In conclusione, lo spironolattone può avere effetti sulla steroidogenesi sia surrenalica che gonadica, può aumentare i livelli di gonadotropine in soggetti di età pediatrica e può agire come antiandrogeno sui tessuti periferici (11). Per questi motivi, la terapia con spironolattone può essere associata ad irregolarità mestruali nelle femmine, a ginecomastia ed impotenza nei maschi e a ritardo nello sviluppo puberale in entrambi i sessi.
Gitelman syndrome, spironolactone and effects on puberty
Soglia A.;Piovesan L.;Gaudino R.;
2024-01-01
Abstract
DGN, ragazza di 17 anni affetta da malattia di Gitelman. Primogenita di tre sorelle sane, ha manifestato i primi sintomi all’età di 7 anni con profonda astenia e segno di Chvostek alle mani durante un episodio di gastroenterite acuta. Alla luce del riscontro di alcalosi metabolica, ipokaliemia e QT allungato la bambina veniva ricoverata per gli approfondimenti del caso e nel sospetto di di tubulopatia renale, si eseguiva indagine genetica con riscontro di mutazione patogenetica di SLCA3 (esone 18 c.221G>A; c.2237G>A). Si impostava pertanto la terapia con risparmiatore di potassio (Spironolattone) e supplementazione di KCl e Mg per os Successivo follow up regolare presso il nostro servizio di Nefrologica Pediatrica, senza sostanziali novità cliniche da segnalare se non un quadro di amenorrea primaria. A febbraio 2021, all’età di 14 anni, in presenza di pubarca e peluria pubica dall’età di 11 anni (Ph 4, A2, B 4-5), in assenza di menarca, eseguiva prima valutazione Endocrinologica Pediatrica presso il nostro centro. Veniva sottoposta quindi ad ulteriori approfondimento diagnostico che mostrava normalità degli esami ormonali con attivazione in senso puberale e assenza di anomalie ginecologiche. Per persistenza di amenorrea, a distanza di 15 mesi, eseguito, su indicazione Ginecologica MAP test con con didrogesterone, senza beneficio. Durante il follow-up clinico si segnala inoltre concomitante riscontro di calo ponderale di 4 kg in pochi mesi e iniziale restrizione alimentare e dismorfofobia per cui intraprendeva percorso di terapia nutrizionale educazionale. A gennaio 2023, dopo discussione collegiale del caso e colloquio con i genitori, si decideva di interrompere la terapia con spironolattone e di intraprendere switch ad amiloride. Poche settimane dopo lo switch terapeutico, si assisteva alla comparsa di spotting e poi ciclo mestruale, confermando l’ipotesi di una possibile interazione tra lo spironolattone e gli ormoni sessuali La malattia di Gitelman è una tubulopatia ereditaria Nadisperdente associata a ipokaliemia. E’ una patologia a trasmissione autosomica recessiva, dovuta a mutazioni in proteine responsabili del riassorbimento di NaCl localizzate nel tubulo contorto distale e collettore. Clinicamente è caratterizzata dalla presenza di ipokaliemia, alcalosi metabolica, ipomagnesemia, ipocalciuria, pressione arteriosa normale o lievemente ridotta ed elevati livelli ematici di renina e aldosterone. La terapia si basa su idratazione e dieta adeguate e sulla supplementazione di NaCl, K e Mg. Inoltre, può essere indicato l’uso di farmaci diuretici risparmiatori di potassio, di ACE inibitori o inibitori del recettore dell’angiotensina. Numerosi studi riportano un’associazione tra la sindrome di Gitelman ed un ritardo nello sviluppo puberale (1). Più in generale, le malattie renali croniche (CKD) possono ritardare l’avvio o la progressione della pubertà, con conseguenze sull’accrescimento staturale e sulla funzione riproduttiva in età adulta (2). Nonostante sia innegabile che anche una scorretta alimentazione possa contribuire a queste manifestazioni, sempre più studi confermano un rapporto di causalità diretta degli effetti biologici della CKD sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Infatti, non è raro che pazienti affetti da CKD e/o che hanno ricevuto un trapianto di reni siano affetti da pubertà ritardata ed ipogonadismo ipergonadotropo(4, 5, 6). In alcuni studi, anche l’utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio (in particolare spironolattone) è stato correlato ad ipogonadismo e a ritardo nello sviluppo puberale negli adolescenti. Infatti, lo spironolattone agisce come antiandrogeno andando a competere con gli ormoni sessuali per il legame con il recettore degli androgeni, provocando un aumento della secrezione di LH e FSH, ma soprattutto un aumento di 17-OHP. Lo spironolattone mostra quindi sia un’azione di blocco nei confronti del feedback negativo dell’asse ipotalamo-ipofisigonadi, ma anche un’inibizione enzimatica a livello gonadico e/o surrenalico (7). Per tali motivi, gli studi sembrano confermare l’utilità dello spironolattone nel trattamento di acne e irsutismo; inoltre, poichè lo sviluppo puberale (in particolare nei soggetti di sesso maschile) è mediato sia da ormoni androgeni che estrogeni, il blocco dell’azione androgenica sembrerebbe avere un ruolo anche nel ritardare lo sviluppo puberale in soggetti affetti da pubertà precoce idiopatica. (8, 9, 10) In conclusione, lo spironolattone può avere effetti sulla steroidogenesi sia surrenalica che gonadica, può aumentare i livelli di gonadotropine in soggetti di età pediatrica e può agire come antiandrogeno sui tessuti periferici (11). Per questi motivi, la terapia con spironolattone può essere associata ad irregolarità mestruali nelle femmine, a ginecomastia ed impotenza nei maschi e a ritardo nello sviluppo puberale in entrambi i sessi.
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