The novel therapeutic application of ketamine in the context of abuse potential and liability: a critical issue for old and new drugs.

Ketamine was developed as a replacement for phencyclidine and like it ketamine was shown to be a potent “dissociative anaesthetic”. However, patients often reported ‘emergence phenomena’ during recovering from ketamine anaesthesia (Ashton, 1998). Ketamine has other important medical uses. In particular, some clinical studies showed that its single infusion induced a rapid antidepressant response in subjects with Major Depression Disorder (Berman et al., 2000). However, the selection of candidates should also be based on an appropriate evaluation of undesired ketamine-like effects (Burgdorf et al., 2013). Thus, an early identification and characterization of ketamine adverse drug reactions (ADRs) may be relevant, along with preclinical and clinical abuse liability studies as requested by regulatory agencies, in order to define the most appropriate compounds to be introduced in clinical practice. In fact, precisely those effects that limited the clinical use of ketamine made the drug appealing to recreational drug users and the its recreational use has increased over recent years in the world (Morgan and Curran, 2011). The pharmacovigilance (PV) system may play a role to study the safety profile of a drug. The monitoring of spontaneous suspected ADR reports represents a key component of the integrated systems of PV. Furthermore, the latest European PV legislation amended the definition of ADR in order to comprise noxious and unintended effects resulting also from abuse, medication errors, misuse, occupational exposure, off-label use and overdose (in the Italian reporting form: “Section 7”). The main objective of this research project was to study how the data collected from PV reports can provide information on the use of ketamine as an antidepressant as well as on its abuse. A critical analysis was then carried out on the information obtained regarding ketamine to determine the PV contribution might offer in the context of abuse liability. Clinical trials regarding the antidepressant use of ketamine were analysed. The ADRs reported in fourteen studies were considered, but, unfortunately, it was impossible to carry out a systematic review or meta-analysis. The second analysis considered the reports in the WHO database in order to compare the safety profile of ketamine when used at sub-anaesthetic or anaesthetic doses. Most of the ADRs in both groups were related to “psychiatric disorders”, followed by “nervous system disorders”. To obtain information regarding ketamine abuse, two analyses were performed. First, the database of the Italian PV Network was analysed to assess the impact of the new definition of ADR. In database, there were 2 ADR reports referred to ketamine abuse. Only in one case “Section 7” was filled in. In the final analysis, the WHO database was analysed to detect the reports referring to ketamine abuse. 202 reports were extracted; the apparatus most commonly involved was nervous system disorders, followed by psychiatric disorders and renal/urinary disorders. In conclusion, the results of this research have shown that in literature there is not enough data on safety of ketamine as an antidepressant with the result that it is not possible to create a safety profile relating to either its short or long term use. However, the analysis of spontaneous reports confirmed that even low doses of ketamine cause ADRs involving nervous and psychiatric disorders. On the other hand, post-marketing surveillance based on spontaneous reporting has not revealed any significant new information concerning the abuse of ketamine. In fact, despite the new definition of ADR, reports of ketamine abuse in Italy and worldwide have not increased. In the area of PV, some further implementations are necessary in order to provide more support and more useful information concerning drug abuse liability.

La ketamina è stata sviluppata come sostituta della fenciclidina e, come essa, si è dimostrata un potente “anestetico dissociativo”. Tuttavia, i pazienti hanno spesso riportato “emergence phenomena” durante il risveglio (Ashton, 1998). La ketamina ha altri importanti usi medici. In particolare, alcuni studi clinici hanno mostrato che una sua singola infusione induce una rapida risposta antidepressiva nei soggetti con depressione maggiore (Berman et al., 2000). Tuttavia, la selezione di possibili farmaci ketamine-like dovrebbe anche basarsi su una appropriata valutazione dei suoi effetti indesiderati (Burgdorf et al., 2013). Pertanto, una precoce identificazione e caratterizzazione delle reazioni avverse da ketamina può essere utile al fine di definire i composti più appropriati da introdurre nella pratica clinica. Tra l’altro, proprio quegli effetti che hanno limitato l'uso clinico della ketamina ne hanno favorito l'uso a scopo ricreativo (Morgan e Curran, 2011). Il sistema di farmacovigilanza (FV) svolge un ruolo importante per studiare il profilo di sicurezza dei farmaci. Inoltre, l'ultima legislazione europea di FV ha modificato la definizione di reazione avversa da farmaco (ADR) al fine di comprendere effetti nocivi e non voluti derivanti anche da abuso, errore terapeutico, esposizione professionale, misuso, overdose e uso off-label di un farmaco ("Sezione 7" della scheda di segnalazione italiana). L'obiettivo principale di questo progetto di ricerca era quello di capire come la FV potesse fornire informazioni sul profilo di sicurezza della ketamina come antidepressivo, sul suo abuso e sulla “abuse liability” dei farmaci. Dapprima si sono analizzati alcuni studi clinici sull'uso antidepressivo della ketamina; dei 14 studi selezionati sono state considerate le ADR, ma purtroppo non è stato possibile eseguire una revisione sistematica o meta-analisi. Con la seconda analisi si sono analizzate le schede contenuti nel database dell'OMS al fine di confrontare il profilo di sicurezza della ketamina se utilizzata a dosi sub-anestetiche o anestetiche. Nonostante i diversi dosaggi, in entrambi i gruppi le ADR sono risultate correlate a disturbi psichiatrici e disturbi del sistema nervoso. Per avere informazioni sull'abuso di ketamina, in primo luogo, è stato analizzato il database italiano di FV per valutare l'impatto della nuova definizione di ADR e si sono trovate solo 2 schede riferite all'abuso di ketamina; solo in un caso era stata selezionata la "Sezione 7". È stato poi analizzato il database dell’OMS. Sono state estratte 202 schede e anche in questo caso si è rilevato che le reazioni più comuni riguardavano disturbi del sistema nervoso, disturbi psichiatrici e disturbi renali e urinari. In conclusione, questa ricerca ha dimostrato che, in letteratura non si trovano dati sufficienti riguardanti la sicurezza da ketamina come antidepressivo sia a breve che a lungo termine tanto che non è possibile eseguire revisioni sistematiche o meta-analisi. Tuttavia, l'analisi delle segnalazioni spontanee che è stata condotta ha confermato che anche basse dosi di ketamina provocano ADR che coinvolgono disturbi nervosi e psichiatrici. D'altra parte, la sorveglianza post-marketing non ha fornito molti risultati riguardanti l’abuso di ketamina nonostante l'introduzione della nuova definizione di ADR. Nell'ambito della PV, sono necessarie alcune implementazioni al fine di poter fornire più supporto e informazioni utili sulla “abuse liability” di un farmaco.