GENETIC DETERMINANTS OF TYPE 2 DIABETES AND ASSOCIATED CARDIOMETABOLIC DISORDERS / DETERMINANTI GENETICI DI DIABETE MELLITO DI TIPO 2 E FENOTIPI CARDIOMETABOLICI ASSOCIATI

Il presente progetto di ricerca si compone di tre parti: (1) revisione della letteratura relativa ai determinanti genetici di diabete mellito tipo 2, malattie coronariche e fenotipi intermedi (forme sub-diabetiche di iperglicemia, forme subcliniche di aterosclerosi e fattori di rischio associati) alla ricerca di possibili aree di sovrapposizione; (2) verificare se i determinanti di rischio genetico per diabete tipo 2, ed in particolare quelli maggiormente associati a insulino-resistenza, sono anche associati a misure di aterosclerosi subclinica; (3) verificare se uno score di rischio genetico costituito dai determinanti genetici di diabete tipo 2, infarto miocardico, stroke, fibrillazione atriale, morte cardiaca improvvisa, malattie coronariche è associato a mortalità per tutte le cause e/o mortalità per malattie cardiovascolari. Il diabete mellito di tipo 2 (T2D) è una malattia complessa ad alta prevalenza e incidenza che riconosce fattori genetici e non-genetici quali determinanti causali. Le malattie cardiovascolari (CVD) sono una delle maggiori cause di morte e sono spesso associate a T2D. Studi di associazione genome-wide hanno identificato varianti genetiche comuni associate a T2D, CVD e fenotipi cardiometabolici intermedi. Questo percorso di ricerca si è proposto di individuare le basi genetiche comuni a T2D, CVD e forme sub-diabetiche di iperglicemia attraverso tre studi esemplificativi. Nel primo studio è stato verificato se il rischio genetico per T2D sia associato, in aggregato e/o in sottogruppi funzionali distinti (disfunzione beta-cellulare o insulino-resistenza), a tratti di aterosclerosi subclinica (ATS) in coorti multi-etniche. Il secondo studio ha testato l’ipotesi che la variabilità genetica comune dei loci principalmente coinvolti nella trasduzione del segnale insulinico siano associati a insulino-resistenza, funzione beta-cellulare, anomalie elettrocardiografiche e/o aterosclerosi subclinica in soggetti affetti da T2D neo-diagnosticato. Nel terzo studio è stato indagato se il rischio genetico per T2D e tratti di rischio cardiometabolico sia associato ad aumentata mortalità nel Framingham Offspring Study.Il diabete mellito di tipo 2 (T2D) è una malattia complessa ad alta prevalenza e incidenza che riconosce fattori genetici e non-genetici quali determinanti causali. Le malattie cardiovascolari (CVD) sono una delle maggiori cause di morte e sono spesso associate a T2D. Studi di associazione genome-wide hanno identificato varianti genetiche comuni associate a T2D, CVD e fenotipi cardiometabolici intermedi. Il presente percorso di ricerca mira ad individuare le basi genetiche comuni a T2D, CVD e forme subdiabetiche di iperglicemia attraverso tre studi esemplificativi. Il primo studio si propone di verificare se il rischio genetico per T2D sia associato, in aggregato e/o in sottogruppi funzionali distinti (disfunzione beta-cellulare o insulino-resistenza), a tratti di aterosclerosi subclinica (ATS) in coorti multi-etniche; il secondo verifica l’ipotesi che la variabilità genetica comune dei loci principalmente coinvolti nella trasduzione del segnale insulinico siano associati a insulino-resistenza, funzione beta-cellulare, anomalie elettrocardiografiche e/o aterosclerosi subclinica in soggetti affetti da T2D neo-diagnosticato.; il terzo verifica l’ipotesi se il rischio genetico per T2D e tratti di rischio cardiometabolico si associno ad aumentata mortalità nello studio Framingham.

T2D is a complex disease characterized by a high prevalence and incidence worldwide, and recognizes genetic and non-genetic (environmental) risk factors as underlying determinants. CVD are currently one of the leading causes of death and are also often clinically associated to T2D. Recent large-scale genome-wide association studies (GWAS) have identified common genetic risk variants associated with a higher propensity of developing T2D, CVD and intermediate cardiometabolic phenotypes. The goal of the research project herein presented was three-fold: (1) to critically revise the available literature about the genetic determinants of type 2 diabetes (T2D), coronary heart disease (CHD) and intermediate phenotypes (sub-diabetic hyperglycemia, measures of subclinical atherosclerosis (SCA) and associated risk conditions), aimed at searching for potential overlapping areas of shared genetic background; (2) to verify whether the genetic determinants of T2D, and particularly those associated with insulin resistance, are also associated with measures of SCA; (3) to verify whether a genetic risk score comprised of the genetic determinants of T2D, myocardial infarction, stroke, atrial fibrillation, sudden cardiac death, coronary heart disease, is associated with an excess risk of all-cause mortality and/or CVD death. In detail, the present research exercise aimed at exploring the common genetic background of T2D, CVD and sub-diabetic forms of hyperglycemia by means of three exemplifying studies herein outlined. The first study verified whether the genetic risk for T2D, as represented by the aggregate burden of T2D risk loci (either as a whole or by distinct functional sub-groups, representative of loci with prior evidence of association with defective beta-cell function and/or increased insulin resistance), is associated with SCA traits in multi-ethnic cohorts. The second study verified the hypothesis that the common genetic variability at loci gatekeepers of the insulin signaling transduction pathway are associated with insulin resistance, beta-cell dysfunction, pathologic electrocardiogram, and/or increased SCA in patients affect by newly-diagnosed T2D. The third study verified whether the composite of the genetic determinants of T2D and intermediate CVD risk traits is associated with a higher mortality in the Framingham Offspring Study.