Event-related potentials and pathology in rodent models of Alzheimer's disease and Absence Epilepsy

L'elettroencefalografia (EEG), ed in particolare lo studio dei potenziali e delle oscillazioni correlate ad eventi (ERPs e EROs, dall'inglese event-related potentials, event-related oscillations), costituisce uno strumento ampiamente utilizzato sia in clinica, sia nel campo della ricerca preclinica, dei disordini cerebrali, grazie anche a sui bassi costi e la non invasività. L'attività elettrica cerebrale dell'uomo e dei roditori sono accumunate da diverse caratteristiche; ciò ha reso tali tecniche di particolare interesse anche dal punto di vista traslazionale. In questa tesi di dottorato sono state effettuate registrazioni encefalografiche in topi “wild-type”, in modelli sperimentali di topi transgenici della malattia di Alzheimer, in modelli sperimentali di ratto della epilessia tipo assenza giovanile (absence epilepsy) e in topi spontaneamente affetti da epilessia legata al sonno.1) Lo studio dei potenziali correlati ad eventi sonori (AERPs, dall'inglese auditory event-related potentials) e delle EROs in risposta a diversi tipi di manipolazioni durante un paradigma oddball uditivo passivo in topi C56Bl/6 sani hanno costituito l’oggetto del primo studio presentato nella tesi. Le componenti evocate mostrano lo stesso ordine di polarità descritto in uomo e ratto ma con latenze più brevi, differenza probabilmente determinata dalle diverse dimensioni dell'encefalo. A differenza delle componenti precoci, la componente P3 è risultata sensibile alla probabilità di presentazione dello stimolo; in particolare è stata osservata una riduzione all'aumentare della probabilità di presentazione dello stimolo. Inoltre, le EROs associate alla componente P3 risultano essere simili a quelle umane in termini di evoked power e di phase-locking index (PLI). I dati sperimentali qui presentati indicano, quindi, che la componente P3 nel modello murino presenta caratteristiche simili alla componete P300 umana in termini di elaborazione dello stimolo.2) La seconda parte della tesi è focalizzato sullo studio dei topi TASTPM, un modello sperimentale di roditore della malattia di Alzheimer. In particolare, lo studio delle AERPs, delle EROs, e più in generale dell'EEG, hanno mostrato un incremento nella latenza della componente P3 e una riduzioni nell’ampiezza delle componenti N1, P2, e P3 durante l’elaborazione dello stimolo target. Inoltre, i dati neurofisiologici hanno mostrato un incremento dell’attività delta e theta pre-stimolo associato ad una scarsa sincronizzazione dopo lo stimolo target, indici di un deficit nella connettività tra le regioni frontale e parietali, e uno scarso aumento di potenza theta con lo stimolo target. Inoltre, sono state osservate alterazioni elettroencefalografiche a carico del sonno non-REM, quali l’aumento del potere di theta, alpha e beta. Questi risultati supportano l'ipotesi che nel modello sperimentale di topo transgenico TASTPM della malattia di Alzheimer, EEG, AERPs ed EROs potrebbe essere utilizzato come biomarker in quanto riflettono alterazioni dei circuiti neuronali tipici della malattia.3) Nel terzo studio sperimentale della tesi sono state studiate le interazioni tra la corteccia somatosensoriale e i diversi nuclei del talamo, che costituiscono il sistema cortico-talamo-corticale, nel modello di ratto WAG / Rij mediante potenziali evocati elettrici. I dati dello studio hanno mostrato che i nuclei talamici appartenenti alla rete somatosensoriale e alla rete limbica hanno patterns di risposte evocate intensità-dipendente. In particolare, sono state osservate risposte molto diverse tra la parte rostrale e caudale del nucleo reticolare del talamo. Tali risposte evocate riflettono la diversa interazione della corteccia somatosensoriale ipereccitabile con questi circuiti ed indicano, inoltre, che parte caudale e rostrale del nucleo talamico reticolare possono giocare ruoli diversi nel mantenimento delle scariche di onde durante il sonno.4) Nella quarta parte sperimentale della tesi è stata focalizzata sullo studio della struttura del sonno, e dei ritmi sonno-veglia, e sulla caratterizzazione delle scariche spike-waves (di tipo punta-onda) nel modello di topi AJ/JAX. Le nostre analisi indicano che questo ceppo murino presenta scariche spike-waves ed alterazioni nell'architettura sonno-veglia equivalenti a quelle riportate in pazienti con epilessia di tipo assenza e in modelli genetici di ratto. I risultati dello studio sottolineano, quindi, l'importanza dell’EEG come biomarcatore translazionale nei modelli preclinici.Nel loro complesso, i dati sperimentali qui presentati forniscono informazioni utili alla comprensione delle proprietà dei potenziali evocati nei modelli sperimentali di roditori e sostengono l’ipotesi per cui l'analisi dei segnali EEG posssa costituire uno strumento prezioso sia nello studio dei meccanismi di elaborazione neurosensoriale, sia come biomarker traslazionale nello studio di malattie neurologiche.

Electroencephalography (EEG), including the study of event-related potentials (ERPs) and event-related oscillations (EROs), are cost-effective tools in both the clinical practice and in preclinical research field of brain disorders. The electrical activity in the human vs. the rodent’s brain share strong similarities, which make these techniques very attractive from a translational standpoint, but much still needs to be accomplished in order to fully characterize the EEG response as a viable biomarker.We carried out recording experiments in: 1) a wild-type mouse strain; 2) a transgenic mouse regarded as a model of Alzheimer’s disease; 3) a rat model of absence epilepsy; and 4) and inbred mouse spontaneously affected by sleep-related epilepsy. 1) In wild-type C56Bl/6 mice, we tested the sensitivity of auditory event-related potentials (AERPs) and EROs to different manipulations during a passive auditory oddball paradigm. The evoked components showed the same order of polarity described in human and rats, but with shorter latencies, possibly due to the differences in brain size. The P3 component, unlike the earlier components, was sensitive to the probability of stimulus presentation, i.e. it was reduced when the probability of stimulus presentation increased. Also, the EROs associated with the P3 component in mice exhibited similarities with human EROs in terms of evoked power and phase-locking index (PLI). These findings suggest that the P3 component in mice could share features of the human P300, in terms of stimulus processing correlates.2) In TASTPM mice, we analyzed changes in the AERPs, EROs and EEG. An increase in P3 latency and reductions in the amplitudes of N1, P2, and P3 components during target stimulus processing were found in these transgenic mice. Also, these mice exhibited increased delta and theta pre-stimulus activity associated to poor synchronization after the auditory stimulus, connectivity deficits between frontal and parietal sites, and a poor increase of theta total power for the target stimulus. Additionally, specific EEG abnormalities during non-REM sleep characterized by an increase in the power of theta, alpha and beta bands were detected. These findings support the hypothesis that in the TASTPM transgenic model, EEG, AERPs and EROs exhibit anomalies that reflect neural network disturbances typical of AD, and therefore, could be used as biomarkers in transgenic mouse models of AD.3) In WAG/Rij rats, we used electrical evoked potentials to study the interactions between the somatosensorial cortex and different thalamic nuclei, which constitute the cortico-thalamo-cortical system. We detected that the thalamic nuclei that belong to the somatosensorial loop and to the limbic loop have different patterns of electrical evoked responses that are intensity-dependent. In particular, very different responses were detected between the rostral and caudal parts of the thalamic reticular nucleus. These evoked responses reflect the diverse interaction of the hyperexcitable somatosensorial cortex on these circuits and hint the different role of the rostral and caudal parts of the reticular thalamic nucleus in the maintenance of sleep-wave discharges.4) In AJ/JAX mice, we described the sleep-wake architecture and characterized the spike-wave discharges. Our analysis suggest that this strain shows spike-wave discharges and disturbances in the sleep-wake architecture, that are equivalent to the hallmarks reported in patients with absence epilepsy and in genetic rat models. These results highlight the importance of EEG as translatable biomarker in preclinical models. Taken together, these findings strengthen our understanding of the properties of evoked potentials in rodents and support the view that the analysis of EEG signals will prove an invaluable tool, both in the investigation of neurosensory processing mechanisms and as a translational biomarker in studies of neurological diseases.