OREXIN-INDUCED ENDOCANNABINOID BIOSYNTHESIS DISABLES SATIETY-INDUCING POMC NEURONS

Several studies reveal the involvement of cannabinoids and orexin-A (OX-A) in the regulation of food intake. Starting from this basis, we hypothesized that OX-A regulates the pro-opiomelanocortin (POMC) neurons, which are the main cannabinoid target in the hypothalamus. POMC neurons induce satiety through the synthesis and release of α-MSH (melanocyte-stimulating hormone). Since both OX-A receptor-1 (OX-1R) and cannabinoid type 1 receptor (CB1R) are expressed in POMC neurons we sought to investigate the hypothesis that OX-A promotes appetite by inhibition of Pomc gene transcription (through the CB1R signaling) and, in exaggerated manner, during obesity. At this purpose we used murine obese models (ob/ob and HFD) and lean mice injected with OX-A. In obese mice, we found that leptin signal deficiency increases OX-A expression in fibers projecting to arcuate nucleus and promotes appetite by lowering POMC expression and α-MSH release. These effects occur by OX-A-mediated biosynthesis of the endocannabinoid 2-arachidonoyl glycerol (2-AG), the activation of ERK1/2 which inhibits its target STAT3 finally resulting in the reduction of the Pomc gene transcription. In lean mice, the injection of OX-A induces hyperphagia and weight gain, which are both prevented by the selective OX-1R antagonist SB334867. Notably, in human obese subjects, we found an inverse correlation between OX-A and α-MSH serum levels associated with alterations of transaminases. These results reveal an unknown role of OX-A to promote appetite acting through a severe reduction in POMC expression and POMC-derived α-MSH release, which are the main inhibitors of appetite.

Diversi studi riportano un coinvolgimento dei cannabinoidi e dell’orexina-A (OX-A) nella regolazione dell’appetito. I neuroni ipotalamici pro-opiomelanocortinici (POMC) inducono sazietà mediante il rilascio del peptide stimolante i melanociti di tipo α (α-MSH). I neuroni POMC esprimono sia il recettore dell’OX-A (OX-1R) che il recettore di tipo 1 dei cannabinoidi (CB1R). Il mio progetto di ricerca si basa nel verificare se la stimolazione dell’appetito da parte dell’OX-A, sia dovuta all’inibizione funzionale endocannabinoide-mediata dei neuroni POMC.Noi abbiamo dimostrato che l’assenza della leptina in topi obesi, aumenta l’espressione dell’OX-A la quale promuove il senso di fame riducendo l’espressione di POMC ed il rilascio di α-MSH. Questi processi coinvolgono la biosintesi OX-A-mediata del principale endocannabinoide espresso nel cervello, il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG) il quale, tramite attivazione del CB1R, promuove la fosforilazione di ERK1/2 simultaneamente all’inibizione dell’espressione del gene Pomc tramite STAT3. L’interazione CB1R/OX-1R è alla base dell’iperfagia e dell’aumento di peso dovuto all’incremento della sintesi del 2-AG mediato dall’OX-A.Infatti, la somministrazione dell’antagonista selettivo dell’OX-1R, SB334867, ostacola l’effetto oressizzante dell’OX-A. Dal punto di vista clinico, una significativa correlazione inversa è stata riscontrata tra i livelli sierici di OX-A e α-MSH in pazienti obesi di sesso maschile associata ad alterazione delle concentrazioni sieriche delle transaminasi, i principali markers di steatosi epatica. Questi risultati dimostrano un ruolo, fin adesso sconosciuto, del peptide OX-A nel promuovere il senso di fame, attraverso la diminuzione della sintesi ipotalamica del peptide POMC e del rilascio del suo prodotto α-MSH ed i cui effetti anoressizzanti sono ampiamente documentati dalla letteratura scientifica.