Advanced magnetic resonance imaging techniques in brain diseases

Negli ultimi 15 anni si è sviluppato un notevole interesse attorno all'analisi statistica di immagini MRI alla ricerca di alterazioni nei tessuti cerebrali. A tutt'oggi si hanno a disposizione diverse metodologie che permettono di studiare le differenze tra gruppi sia nella materia grigia che nella materia bianca. In particolare, per individuare atrofia nella materia grigia, è stata sviluppata una tecnica chiamata Voxel Based Morphometry (VBM). Questa tecnica è stata ampiamente utilizzata sia per caratterizzare diverse malattie di ordine neurodegenerativo, quali, ad esempio, Alzheimer e Parkinson sia per sottolineare sottili differenze strutturali tra pazienti sani raggruppati per differenti caratteristiche, quali sesso, destrorsi o mancini o più semplicemente per età. La tecnica VBM è stata applicata anche allo studio delle variazioni nelle mappe derivate da imaging di tipo DTI (VBM-DTI). Tuttavia, sono state sollevate obiezioni sulla reale precisione ed efficacia dei risultati ottenuti con l'analisi effettuata su questo tipo di dati. Sono state allora proposte diverse tecniche che tentassero di ovviare ai problemi sollevati dai ricercatori. Una tecnica in particolare, presentata nel 2006, Tract-based Spatial Statistics (TBSS), punta a dare una risposta precisa a tutte le obiezioni fino ad allora sollevate sull'analisi VBM applicata a dati DTI. A tutt'oggi è una tecnica ampiamente utilizzata e riconosciuta efficace nella caratterizzazione delle alterazioni cerebrali individuabili con lo studio delle metriche derivate da immagini DTI, quali Fractional Anisotropy (FA), Axial Diffusivity (AD), Radial Diffusivity (RD) e Apparent Diffusion Coefficient (ADC). In questo lavoro sono state mostrate le potenzialità dell'analisi VBM di immagini MR strutturali acquisite in topi, ratti e umani. Ci siamo concentrati sia su modelli traslazionali di multiple sclerosis (MS) e amyotrophic lateral sclerosis (ALS) sia su dati clinici provenienti da pazienti che hanno subito mild traumatic brain injuries (mTBI) derivanti da incidenti automobilistici, cadute o traumi derivanti da attività sportive. Abbiamo utilizzato il modello sperimentale Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) come modello traslazionale per la MS e il modello murino SOD1(G93A) come modello traslazionale per la ALS. Nel modello sperimentale di Multiple Sclerosis ci siamo concentrati sull'identificazione, con tecnica VBM, di atrofia nella materia grigia corticale di ratti malati. Lo scopo finale era di correlarne i risultati con le analisi istologiche e i dati derivanti da MRI funzionale. Nella seconda parte di questa tesi abbiamo riportato i risultati di uno studio concentrato sulla definizione di biomarcatori in un modello sperimentale murino di amyotrophic lateral sclerosis. Il nostro scopo era di definire tramite MRI, utilizzando sia il VBM che tipi di imaging più tradizionali (basati su analisi di tipo region-based), diversi biomarcatori della malattia col fine ultimo di seguirne l'evoluzione per valutare l'efficacia di una terapia basata su cellule staminali. Nella terza e ultima parte, utilizzando la tecnica TBSS (e VBM-DTI), si è cercato di individuare biomarcatori specifici per gli eventi mTBI, per tentare di risolvere il problema del ritardato recupero delle capacità neurocognitive in pazienti mTBI. In questo lavoro si è cercato di correlare i risultati ottenuti con i dati derivanti dai test neurofisiologici, con lo scopo ultimo di meglio delineare la prognosi in pazienti che hanno subito traumi di tipo mTBI.

In the last fifteen years considerable efforts have been dedicated to the statistical analysis of MR images to reveal subtle brain alterations in vivo. Nowadays several analytical methods aimed at investigating focal abnormalities in gray and white matter at group level are available. In particular, a technique called Voxel Based Morphometry (VBM) has been developed to detect gray matter atrophy. This technique has been extensively used to characterize neurological disorders, like Alzheimer and Parkinson diseases, and to investigate subtle differences related to handedness, sex or age in the healthy population. Several attempts to apply VBM technique to Diffusion Tensor Imaging (DTI) derived maps have been performed in the past. However many concerns have been raised about the sensitivity and precision of the direct application of VBM to DTI data (VBM-DTI). To address these issues other techniques have been developed, such as Tract-based Spatial Statistics (TBSS) which was firstly proposed in 2006. Nowadays TBSS is a widespread and effectively used technique that allows investigation of differences in DTI derived metric, like Fractional Anisotropy (FA), Axial Diffusivity (AD), Radial Diffusivity (RD) and Apparent Diffusion Coefficient (ADC). In this work, the potential of VBM analysis of structural MR images acquired at high resolution in mice, rat and human brain has been addressed. We focused on translational models of multiple sclerosis (MS) and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) as well as on clinical data of mild Traumatic Brain Injuries (mTBI) subsequent to car accident, falls or sports related trauma. In the latter case, DTI data were analyzed trough TBSS approach. We used Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) induced in rats as translational model of MS, and a transgenic mouse (SOD1(G93A)) as translational model of ALS. In the experimental model of MS reported in the first part of this thesis, we focused on the identification, through VBM analysis, of Grey Matter atrophy in the cortical area of EAE rats to correlate atrophy with histological and functional MRI findings. In the second part of this thesis we focused on the definition of biomarkers in the framework of ALS. We aimed at defining imaging biomarkers (using both VBM and traditional region-of-interest based analysis) with the final goal of monitoring disease evolution and testing the efficacy of a stem cell based therapy. In the last part of this work, by applying TBSS techniques (and VBM-DTI), we aimed at defining DTI derived biomarkers in mTBI patients to unravel the pathophysiological finding of delayed performance deficits in patients after mild traumatic brain injury (mTBI). Our aim is to provide a framework for the understanding of mTBI pathology by the identification of MRI biomarkers predictive of long-term outcome.