Assessment of the contribution of Wnt pathway modulators to acute myeloid leukemia chemosensitivity

La leucemia mieloide acuta (LAM) è la forma di leucemia mieloide più frequente e solo parzialmente curabile nell’adulto, la recidiva dopo trattamento chemioterapico rimane ancora Il principale problema riscontrato nella cura di questa malattia. Recenti studi hanno dimostrato una disregolazione della via del segnale Wnt / β-catenina e il suol coinvolgimento nella crescita e nella ricorrenza di vari tumori, ma il suo ruolo nella LAM rimane controverso e poco chiaro. In questo studio, abbiamo studiato il ruolo del signaling Wnt / β-catenina nella proliferazione, sopravvivenza e chemioresistenza delle cellule LAM sia coltivate da sole o in co-coltura con cellule mesenchimali stromali del midollo osseo umano (HBM-MSCs). L'espressione di componenti della via Wnt è stata analizzata in linee cellulari LAM, blasti primari e HBM-MSCs da donatori sani e pazienti con LAM. Inoltre, abbiamo valutato se l'inibizione farmacologica della via Wnt potrebbe influenzare la vitalità delle cellule LAM e la sensibilità agli agenti chemioterapici, tra cui Ara-C e Idarubicina. Abbiamo scoperto che gli inibitori di Wnt riducono la proliferazione cellulare e la vitalità delle cellule LAM sia in coltura che in co-coltura con HBM-MSCs, l'inibizione farmacologica della via Wnt ha inoltre notevolmente migliorato gli effetti di agenti chemioterapici in linee cellulari di LAM e in blasti leucemici primari in assenza o presenza di HBM-MSC. I nostri dati suggeriscono che il targeting della via Wnt può essere una nuova strategia terapeutica per migliorare l'efficacia degli agenti chemioterapici per il trattamento della LAM

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common and only partially curable malignant disorder in adults, as drug resistance leading to relapse or refractoriness still remains the major problem in the treatment of patients. Recent studies have demonstrated a dysregulation of Wnt/β-catenin signaling and involvement in the growth and recurrence of various tumors, but its role in AML remains controversial and unclear. In this study, we investigated the role of Wnt/β-catenin signaling in the proliferation, survival and chemoresistance of AML cells either cultured alone or in co-culture with human bone marrow mesenchymal stromal cells (hBM-MSCs). The expression of Wnt pathway components were analyzed in AML cell lines, primary blast cells and hBM-MSCs from healthy donors and AML patients. Moreover, we evaluated whether pharmacologic inhibition of Wnt signaling could affect AML cell viability and sensitivity to chemotherapeutic agents, including Ara-C and Idarubucin. We found that Wnt inhibitors reduced cell proliferation and viability of AML cells both cultured alone and in co-culture with hBM-MSCs , pharmacological inhibition of Wnt signaling significantly enhanced the effects of chemotherapeutic agents AML cell lines and primary blast cells in absence or presence of hBM-MSCs. Our data suggest that targeting Wnt pathway may be a new therapeutic strategy to enhance the effectiveness of chemotherapeutic agents for the treatment of AML.