Meningeal cells contribute to cortical neurogenesis in postnatal brain

La neurogenesi nel cervello dei mammiferi prosegue durante il corso di tutta la vita (Eriksson et al., 1998; Gage, 2000) in due nicchie germinative: la zona sottoventricolare e il giro dentato dell’ippocampo (Gage and Temple, 2013). Le cellule della glia radiale (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009) sono le cellule staminali che, durante lo sviluppo embrionale e postnatale, danno origine a diversi tipi cellulari tra cui neuroblasti, neuroni, oligodendrociti, astrociti e cellule ependimali (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009). Oltre a queste nicchie di cellule staminali ampiamente caratterizzate, è stata descritta l’esistenza di nicchie neurali ectopiche in seguito a condizioni traumatiche (Pluchino et al., 2010) e in condizioni fisiologiche in regioni specifiche, come la retina, il cervelletto e i bulbi olfattivi (Menezes et al., 1995; Ponti et al., 2008; Tropepe et al., 2000). Diversi gruppi hanno recentemente identificato una nuova funzione per le meningi, da semplice struttura protettiva del sistema nervoso centrale a nicchia contenente cellule staminali endogene. E’ stato infatti dimostrato che le meningi contengono cellule che presentano un potenziale differenziativo in senso neurale nel sistema nervoso centrale dell’adulto (Bifari et al., 2009, 2015; Decimo et al., 2011; Nakagomi et al., 2011, 2012; Petricevic et al., 2011). Infatti, i precursori identificati nelle meningi sono in grado di differenziare in neuroni con elevata efficienza, sia in vitro che dopo trapianto in vivo (Bifari et al., 2009; Decimo et al., 2011). Inoltre, è stata osservata un’attivazione di questa popolazione in seguito a lesioni ischemiche cerebrali, contribuendo ad una notevole espansione del pool di cellule staminali e progenitori presenti (Nakagomi et al., 2012). I precursori neurali delle meningi contribuiscono alla reazione parenchimale che si verifica dopo una lesione al midollo spinale, migrando verso l’area lesionata ed esprimendo i marcatori (come nestina e DCX) che sono espressi anche dai precursori neurali all’interno delle nicchie staminali classiche (Decimo et al., 2011). L’identificazione di questa nuova popolazione nelle meningi, che presenta caratteristiche tipiche delle cellule staminali neurali, suggerisce un potenziale ruolo per i precursori delle meningi nel mantenimento dell’omeostasi cerebrale. Tuttavia, il possibile contributo delle cellule delle meningi alla neurogenesi in condizioni fisiologiche non è ancora stato investigato. Durante il corso dei miei studi, ho studiato il contributo delle cellule delle meningi alla neurogenesi in vivo. Abbiamo sviluppato una tecnica che ci permettesse di marcare le cellule delle meningi, in modo da poterle visualizzare e seguire nel tempo, combinando iniezioni di coloranti vitali o marcatori genetici (lentivirus o plasmidi) con l’utilizzo di modelli transgenici. Abbiamo osservato che le cellule delle meningi migrano nel periodo postnatale, dalla loro sede esterna al parenchima cerebrale fino alle cortecce restrospleniale e visuo-motoria. In seguito, queste cellule differenziano in neuroni che sono funzionali dal punto di vista elettrofisiologico, integrati nel network neuronale esistente e responsivi a stimoli farmacologici. Inoltre, abbiamo dimostrato che queste cellule neurogeniche appartengono alla popolazione perivascolare delle meningi che esprime PDGFRß. Nonostante non sia stata ancora chiarita l’origine embrionale di queste cellule, i nostri dati preliminari suggeriscono una possibile provenienza dalla popolazione della cresta neurale. In conclusione, una riserva di progenitori residente nelle meningi, di origine embrionale, contribuisce alla neurogenesi corticale nel periodo postnatale. Queste cellule rappresentano una riserva di cellule staminali endogene e potrebbero quindi essere utilizzate in medicina rigenerativa nel trattamento dei disordini neurodegenerativi.

Neurogenesis continues throughout life in mammalian brain (Eriksson et al., 1998; Gage, 2000) in two germinal niches: the subventricular zone lining the lateral ventricle and subgranular zone in the dentate gyrus of the hippocampus (Gage and Temple, 2013). Radial glial cells (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009) are the neural stem cells that, during embryonic and postnatal development, give rise to various cell types including neuroblasts, neurons, oligodendrocytes, astrocytes and ependymal cells (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009). In adult mice, newly formed neuroblasts migrate through the rostral migratory stream to the olfactory bulb, where they continually replace local interneurons (Imayoshi et al., 2008). Apart from these well-established neural stem niches, the existence of ectopic neural stem cell niches has been reported following injury (Pluchino et al., 2010), as well as in selected physiological conditions in the retina, cerebellum and olfactory bulb (Menezes et al., 1995; Ponti et al., 2008; Tropepe et al., 2000). Interestingly, several independent groups have recently identified a novel role for meninges as a potential niche harbouring endogenous stem cells with neural differentiation potential in the adult central nervous system (Bifari et al., 2009, 2015; Decimo et al., 2011; Nakagomi et al., 2011, 2012; Petricevic et al., 2011). Surprisingly, meningeal neural precursors are able to differentiate both in vitro and, after transplantation in vivo, into neurons with extremely high efficiency (Bifari et al., 2009; Decimo et al., 2011). Moreover, these cells can be activated by central nervous system parenchymal injuries, undergoing an extensive expansion of stem cells and progenitors (Nakagomi et al., 2012). Meningeal neural precursors contribute to neural parenchymal reaction after spinal cord injury, migrating to the perilesioned area, while expressing the same markers (nestin and DCX) that are transiently expressed by neural precursors within classic neurogenic niches (Decimo et al., 2011). The finding of this new cell population in the meninges, with stem cell features, provides new insights into the complexity of the parenchymal reaction to a traumatic injury and suggests a potential role for meningeal progenitor cells in the maintainance of brain homeostasis. However, the possible contribution of meningeal neural precursors to neurogenesis in physiological conditions has not previously been investigated. During the course of my studies, I explored the hypothesis that meningeal cells may contribute to neurogenesis in vivo. We were able to specifically tag meningeal cells in P0 pups and track them during time, combining injection of cell tracers in the meningeal subarachnoid space and transgenic mouse lines. We found that neurogenic meningeal cells migrate from their location outside the brain parenchyma, along the meningeal substructures, to the retrosplenial and visual motor cortices during the neonatal period. Subsequently, meningeal-derived cells differentiate into cortical neurons that are electrophysiologically functional, integrated in the existing network and responsive to pharmacological stimuli. In addition we found that these meningeal neurogenic cells belongs to the perivascular PDGFRß+ lineage and are mainly additive to the well-characterized neurogenic parenchymal radial glia. Although the developmental origin of these cells still has to be elucidated, our preliminary data indicate a possible neural crest-derivation. Thus, a reservoir of embryonic derived progenitors residing in the meninges contributes to postnatal cortical neurogenesis. These cells may have a role as endogenous stem cell pool that can be exploited in regenerative medicine for neurodegenerative diseases.