Questo progetto di dottorato deriva dall’ipotesi che i neuropeptidi rappresentati da orexina (OX)-A e-B (ipocretina-1 e – 2) e, in particolare, OX-A, costituiscano un bersaglio di segnali neuroinfiammatori, inclusa l’infiammazione di basso grado implicata nel processo cellulare e molecolare che sottende l’invecchiamento. Gli studi sperimentali che vengono qui presentati, eseguiti in topi adulti di divrese età inclusa l’età avanzata, sono stati mirati a testare la vulnerabilità dei neuroni orexinergici a uno stimolo infiammatorio esogeno rappresentato dalla somministrazione di lipopolisaccaride e a meccanismi endogeni attivi in due modeli murini di malattie neurodegenerative correlate all’invecchiamento, la malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) and la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nelle quali sono stati ripetutamente attestati processi neuroinfiammatori. Nel loro complesso, gli esperimenti presentati in questa tesi mettono in luce la suscettibilità dei neuroni orexinergici a condizioni neuroinfiammatorie e neurodegenerative. I dati sperimentali ottenuti contribuiscono anche a problematiche relative alla vulnerabilità del sistema orexinergico nel corso dell’invecchiamento e nell’evoluzione della patologia in modelli animali di AD e SLA. Un ulteriore dato nuovo viene qui fornito dalla descrizione di depositi di beta-amiloide nell’ipotalamo in topi transgenici, di età avanzata, che forniscono modelli di AD. La vulnerabilità dei neuroni orexinergici potrebbe giocare un ruolo chiave nei disturbi della veglia e del sonno e dell’omeostasi energetica in patologie neuroinfiammatorie e neurodegenerative e potrebbe essere implicata nel declino cognitivo che si verifica in malattie neurodegenerative correlate all’invecchiamento. Parole chiave: orexin, ipocretina, astrociti, microglia, neuroinflammazione, neurodegenerazione, invecchiamento, malattia di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica

The present doctoral project stemmed from the working hypothesis that the orexin neuropeptides, and in particular OX-A, could be sensitive to neuroinflammatory signaling, including low-grade inflammation implicated in the aging process. The studies focused on testing experimentally, in adult mice of different age groups, the vulnerability of orexin-containing neurons to the exogenous inflammatory challenge represented by exposure to the endotoxin lipopolysaccharide (LPS), and to endogenous mechanisms operant in the murine models of two aging-related neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in which neuroinflammation has been repeatedly implicated. Altogether, the experiments performed in this doctoral project highlight OX-A susceptibility to neuroinflammatory and neurodegenerative conditions. The present data also fill gaps of knowledge indicating increased sensitivity of the orexinergic system in aged animals and animal models of AD and ALS. The deposition of β-amyloid in the hypothalamus of aged transgenic models of AD is another novel finding of this study. The vulnerability of orexinergic neurons could be important for sleep-wake disturbances and for alterations in energy homeostasis in neuroinflammatory and neurodegenerative conditions, and could be implicated in cognitive decline in aging-related neurodegenerative diseases. Keywords: Orexin, hypocretin, astrocytes, microglia, neuroinflammation, neurodegeneration, aging, Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis

OREXIN IN INFLAMMATION AND AGING-RELATED NEURODEGENERATIVE DISEASES

WIRTU, AMENU TOLERA
2015

Abstract

Questo progetto di dottorato deriva dall’ipotesi che i neuropeptidi rappresentati da orexina (OX)-A e-B (ipocretina-1 e – 2) e, in particolare, OX-A, costituiscano un bersaglio di segnali neuroinfiammatori, inclusa l’infiammazione di basso grado implicata nel processo cellulare e molecolare che sottende l’invecchiamento. Gli studi sperimentali che vengono qui presentati, eseguiti in topi adulti di divrese età inclusa l’età avanzata, sono stati mirati a testare la vulnerabilità dei neuroni orexinergici a uno stimolo infiammatorio esogeno rappresentato dalla somministrazione di lipopolisaccaride e a meccanismi endogeni attivi in due modeli murini di malattie neurodegenerative correlate all’invecchiamento, la malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) and la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nelle quali sono stati ripetutamente attestati processi neuroinfiammatori. Nel loro complesso, gli esperimenti presentati in questa tesi mettono in luce la suscettibilità dei neuroni orexinergici a condizioni neuroinfiammatorie e neurodegenerative. I dati sperimentali ottenuti contribuiscono anche a problematiche relative alla vulnerabilità del sistema orexinergico nel corso dell’invecchiamento e nell’evoluzione della patologia in modelli animali di AD e SLA. Un ulteriore dato nuovo viene qui fornito dalla descrizione di depositi di beta-amiloide nell’ipotalamo in topi transgenici, di età avanzata, che forniscono modelli di AD. La vulnerabilità dei neuroni orexinergici potrebbe giocare un ruolo chiave nei disturbi della veglia e del sonno e dell’omeostasi energetica in patologie neuroinfiammatorie e neurodegenerative e potrebbe essere implicata nel declino cognitivo che si verifica in malattie neurodegenerative correlate all’invecchiamento. Parole chiave: orexin, ipocretina, astrociti, microglia, neuroinflammazione, neurodegenerazione, invecchiamento, malattia di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica
Orexin; hypocretin; astrocytes; microglia; neuroinflammation; neurodegeneration; aging; Alzheimer’s disease; amyotrophic lateral sclerosis
The present doctoral project stemmed from the working hypothesis that the orexin neuropeptides, and in particular OX-A, could be sensitive to neuroinflammatory signaling, including low-grade inflammation implicated in the aging process. The studies focused on testing experimentally, in adult mice of different age groups, the vulnerability of orexin-containing neurons to the exogenous inflammatory challenge represented by exposure to the endotoxin lipopolysaccharide (LPS), and to endogenous mechanisms operant in the murine models of two aging-related neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in which neuroinflammation has been repeatedly implicated. Altogether, the experiments performed in this doctoral project highlight OX-A susceptibility to neuroinflammatory and neurodegenerative conditions. The present data also fill gaps of knowledge indicating increased sensitivity of the orexinergic system in aged animals and animal models of AD and ALS. The deposition of β-amyloid in the hypothalamus of aged transgenic models of AD is another novel finding of this study. The vulnerability of orexinergic neurons could be important for sleep-wake disturbances and for alterations in energy homeostasis in neuroinflammatory and neurodegenerative conditions, and could be implicated in cognitive decline in aging-related neurodegenerative diseases. Keywords: Orexin, hypocretin, astrocytes, microglia, neuroinflammation, neurodegeneration, aging, Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis
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