RISULTATI E FATTORI PROGNOSTICI DEL COLANGIOCARCINOMA INTRAEPATICO E PERI-ILARE DOPO TRATTAMENTO CHIRURGICO

Introduzione: La prognosi del colangiocarcinoma peri-ilare ed intraepatico è scarsa. La resezione radicale è l'unico possibilità di sopravvivenza in questi pazienti. Tuttavia,i fattori prognostici di sopravvivenza dopo la resezione, l'insorgenza e il trattamento della recidiva e I miglioramenti nel tempo del trattamento di questi tumori sono ancora oggetto di dibattito in letteratura. Materiali e Metodi: Sono stati prospetticamente analizzati i dati di 95 pazienti affetti da colangiocarcinoma peri-ilare (PCC) ed 84 affetti da intraepatico (ICC), sottoposti a resezione epatica nella Divisione di Chirurgia Generale dell'Università di Verona tra il settembre 1990 e il settembre 2012. Risultati: Riguardo i pazienti affetti da PCC I livelli sierici preoperatori di Ca 19.9 e CEA, l'esecuzione di una epatectomia maggiore, la resezione del lobo caudato, la resezione e la ricostruzione portale, l'estesa dissezione linfonodale, l'assenza di noduli satelliti, lo stato N0 e un basso grado secondo TNM stage sono fattori prognosticamente positivi per la sopravvivenza. L'analisi multivariata ha confermato che un basso valore di Ca 19.9 e l'assenza di coinvolgimento linfonodale fattori fortemente correlati con la sopravvivenza. La sopravvivenza mediana è stata di 28.8 mesi, la sopravvivenza a 3 e 5 anni è risultata del 43.2% e 23.9%. Nei pazienti ICC, all'analisi univariata, il CEA> 5 ng / dL, la presenza di metastasi linfonodali, l'invasione vascolare macroscopica, la presenza di metastasi intraepatiche, un più alto grado di differenziazione, uno stadio TNM superiore e margini di resezione positivi (R + ) erano significativamente correlate alla sopravvivenza. L'analisi multivariata ha identificato l'alto valore sierico del CEA, la presenza di metastasi intraepatiche e la radicalità come significativamente correlata alla sopravvivenza con HR di 9.8, 2.2 e 2.3, rispettivamente. La sopravvivenza mediana è stata di 31.8 months, con una sopravvivenza a 3 e 5 anni del 44.5% e 26.8%. Globalmente, la sopravvivenza libera da malattia a 1 e 5 anni è stata del 69.4% e del 21.1%. Nei pazienti affetti da PCC, le sede di recidiva è stata più frequentemente extraepatica (71%). La multifocalità, la resezione / ricostruzione portale, l'invasione perineurale ed elevati livelli sierici di CEA sono risultati significativamente associati alla recidiva. Nove (19,1%) pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico, 29 pazienti sono stati sottoposti a chemio o radioterapia (61,8%), 9 pazienti (19,1%) hanno ricevuto terapia di supporto. Nei pazienti affetti da ICC la sede direcidiva si è verificata più frequentemente nel fegato (52%). Un alto livello di Ca 19.9, una dimensione del tumore superiore a 30 mm, una resezione R1, la multifocalità e un grading istologico sono risultati fattori correlati alla recidiva. Sei (19.6%) pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica come terapia della recidiva, la chemioterapia è stata eseguita in 14 pazienti (45,2%) e le rimanenti 11 pazienti hanno ricevuto terapia di supporto. Quando la recidiva è trattata chirurgicamente i pazientihanno mostrato una sopravvivenza più lunga dopo la recidiva rispetto ai pazienti sottoposti a chemio o radioterapia, con una sopravvivenza a1 e 3 anni del 64,8% e del 25,9% contro il 60,3% e il 18,8%, rispettivamente, p = 0,005. Tra i pazienti affetti da PCC, 29 sono stati sottoposti all'intervneto prima del 2005 e 55 dopo il 2005. La sopravvivenza globale a 5 anni è risultato significativamente aumentata dopo il 2005 (12,5% prima del 2005 e 39,4% dopo il 2005, p = 0,01). In pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo il 2005 rispetto a quelli trattati prima del 2005, si è mostrato un tasso più basso di recidiva (51,7% vs 78,9%, p = 0,07) e una sopravvivenza libera da malattia a 3 anni più alta (49,6% vs. 26,3 % rispettivamente, p = 0,01). Sorprendentemente, in pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo il 2005 con resezione radicale e senza metastasi linfonodali, la sopravvivenza a 5 anni è stata del 73,8%, rispetto al 13,6% degli stessi pazienti sottoposti a intervento chirurgico prima del 2005. Nei pazienti affetti da ICC, 25 sono stati sottoposti a chirurgia prima e 58 dopo il 1 ° gennaio 2005. I pazienti avevano un'età più elevata dopo il 2005. Lo stadio tumorale è risultato essere più avanzato dopo il 2005: infatti, i tumori erano di dimesioni maggiori e con maggiore coinvolgimento macrovascolare in pazienti sottoposti a intervento chirurgico dopo il 2005 rispetto ai pazienti sottoposti prima del 2005. Dopo il 2005 sono state eseguite un maggior numeor di epatectomie maggiori e più ampie dissezioni linfonodali, anche se i tassi di complicanze non hanno dimostrato differenze. Le resezioni radicali sono state più eseguite in maggior numero dopo il 2005 rispetto a prima. Tuttavia, questi risultati non hanno permesso un guadagno di sopravvivenza in pazienti prima e dopo il 2005 (p = 0,48). Conclusioni: nei pazienti con PCC un basso livello sierico preoperatorio di Ca 19.9 e CEA, l'esecuzione di una epatectomia maggiore, la resezione del lobo caudato, la resezione e ricostruzione della vena porta, e unb'ampia dissezione linfonodale sono risultati fattori prognostici positivi per la sopravvivenza. Nel nostro istituto, i pazienti trattati per PCC negli ultimi 10 anni ha ottenuto un significativo miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale rispetto ai pazienti trattati in precedenza, soprattutto se sono stati eseguite resezioni radicali senza linfonodi coinvolti. Per quanto riguarda i pazienti con ICC, CEA> 5 ng / dL, la presenza di metastasi linfonodali, l'invasione vascolare macroscopica, la presenza di metastasi intraepatiche, un più alto grado di differenziazione, uno stadio TNM superiore e margini di resezione positivi (R +) erano significativamente correlate alla sopravvivenza. Il tipo MF ha dimostrato di avere una migliore prognosi rispetto ad altri tipi di ICC. La recidiva si conferma essere un importante fattore prognostico. Quando possibile, la resezione chirurgica aggressiva di recidiva può migliorare la prognosi in questi pazienti, soprattutto nei pazienti con ICC. Nei pazienti con PCC, in cui ricorrenza è più spesso resecabile, protocollo di trattamento adiuvante aggressivo potrebbe migliorare la sopravvivenza ridurre la frequenza delle recidive.

Introduction: Prognosis of perihilar and intrahepatic cholangiocarcinoma is dismal. Curative resection is the only chance of survival. Prognostic factors of survival after surgery, onset and treatment of recurrence and the reports of results during the years is still under debate in literature. Matherial and Methods: Prospectively data of 95 patients with perihilar (PCC) and 84 with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) submitted to surgical resection in Division of General Surgery of the University of Verona Medical School between September 1990 and September 2012 were evaluate. Results: for PCC patients, Preoperative serum level of Ca 19.9 and CEA, major hepatectomy, caudate lobe resection, portal vein resection and reconstruction, and lymph node dissection, absence of satellite nodules, N0 status and lower TMN stage resulted as prognostic factors for longer survival at univariate analisys. The multivariate analysis confirmed the serum value of Ca 19.9 lower than 500 U/L, and the absebnce of positive lymphnodal involvement as factor strongly related to survival. Median follow up was of 29 months (range 4-107). Median overall survival was 28.8 months; cumulative proportion survival at 3 and 5 years were 43.2% and 23.9% respectively. For ICC patients, at univariate analysis, the CEA > 5 ng/dL, the presence of lymph node metastases, macroscopic vascular invasion, the presence of intrahepatic metastases, an higher grade of differentiation, an higher TNM stage and positive resection margins (R +) were significantly related to survival. Cox’s regression multivariate model identified the high serum value of CEA, the presence of intrahepatic metastases and the radicality as being significantly related to survival with hazard ratios (HR) of 9.8, 2.2 and 2.3 , respectively. The overall median survival time was 31.8 months, with 3- and 5-year actuarial survival rates of 44.5% and 26.8%, respectively. For all patients, the 1- and 5-year disease-free survival was 69.4% and 21.1%. In patients with PCC, recurrences were more frequently extrahepatic (71%). High lymph-node ratio, multifocality, portal resection/reconstruction, perineural invasion and elevated serum level of CEA were significantly associated with recurrence. Nine (19.1%) patients were submitted to surgery, 29 patients were submitted to chemo or radiotherapy (61.8%), 9 patients (19.1%) received best supportive care. In patients affected by ICC recurrences occurred more frequently into the liver (52%). High level of Ca 19.9, a tumor size higher than 30 mm, R1 resection, multifocality and histological grading are factors correlated to recurrence. Six (19.6%) patients underwent surgical resection of recurrence, chemotherapy was performed in 14 patients (45.2%) and the remnant 11 patients received best supportive care. When recurrence was surgically treated patients showed a longer survival after recurrence than patients submitted to chemo or radiotherapy (1- and 3-year survival of 64.8% and 25.9% vs. 60.3% and 18.8% respectively, p=0.005). Among patients affected by PCC, 29 were submitted before 2005 and 55 after 2005. The 5-year overall survival was significantly increased before and after 2005 (12.5% and 39.4%, respectively, p=0.01). In patients submitted to surgery after 2005 respect than in those treated before 2005, it is shown a lower recurrence rate (51.7% vs. 78.9%, p=0.07) and a higher 3-year disease-free survival (49.6% vs. 26.3%, respectively, p=0.01). Remarkably, in patients submitted to surgery after 2005 with radical resection and with no positive lymph-nodes metastases, the 5-year survival was 73.8%, compared to 13.6% of the same patients submitted to surgery before 2005. In patients affected by ICC, 25 were submitted to surgery before and 58 after 1st January, 2005. Patients were older after 2005. Tumor seemed to be more advanced after 2005: indeed, the tumors were bigger in size and with more macrovascular involvement rate in patients submitted to surgery after 2005 than in patients submitted before 2005. So, the surgery resulted more aggressive after 2005, with more major hepatectomy and more lymph node harvested than before, even if with no difference in complication rate between the two periods. R0 resections were more performed after 2005 than before. Nevertheless, these results did not allow a survival gain in patients before and after 2005 (p=0.48). Conclusions: in patients with PCC we demonstrated that an low preoperative serum level of Ca 19.9 and CEA, major hepatectomy, caudate lobe resection, portal vein resection and reconstruction, and large lymph node dissection with more than 10 lymph nodes were positive prognostic factors for longer survival. Besides, perioperative and surgical thecniques for the treatment of PCC has been evolved during the years. In our institution, patients treated for PCC in the last 10 years gained a significantly better overall survival rates compared to patients treated before, especially if radical resections were performed with no lymph node involved. Regarding patients with ICC, CEA > 5 ng/dL, the presence of lymph node metastases, macroscopic vascular invasion, the presence of intrahepatic metastases, an higher grade of differentiation, an higher TNM stage and positive resection margins (R +) were significantly related to survival. MF type demonstrated to have better prognosis than other types of ICC. Recurrence is confirmed to be a major prognostic factor. When feasible, aggressive surgical resection of recurrence can improve the prognosis in these patients, especially in patients with ICC. In patients with PCC, in which recurrence is more often unresectable, aggressive adjuvant treatment protocol could improve survival reducing the frequency of recurrences.