153 tumori delle vie biliari, di cui 70 colangiocarcinomi intraepatici (ICC), 57 colangiocarcinomi extraepatici (ECC) e 26 carcinomi della colecisti (GBC) sono stati valutati per le mutazioni in 56 geni utilizzando sequenziamento multigenico di ultima generazione. L'espressione di EGFR e geni coinvolti nella pathway di mTOR sono stati studiati mediante immunoistochimica. Almeno un gene mutato è stato osservato in 118/153 (77%) tumori. I geni più frequentemente coinvolti sono KRAS (28%), TP53 (18%), ARID1A (12%), IDH1 / 2 (9%), PBRM1 (9%), BAP1 (7%), e PIK3CA (7%) . Le mutazioni in IDH1 / 2 (p = 0,0005) e BAP1 (p = 0,0097) sono caratteristiche degli ICC, mentre KRAS (p = 0,0019) e TP53 (p = 0,0019) sono più frequenti in ECC e GBC. L'analisi multivariata ha identificato lo stadio del tumore e le mutazioni in TP53 come predittori indipendenti di sopravvivenza. I geni coinvolti nel rimodellamento della cromatina (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1) sono stati osservati nel 31% dei casi. Mutazioni in geni bersaglio di farmaci anti-tumorali sono stati osservati in 104/153 (68%) dei tumori: i) Mutazioni in KRAS / NRAS / BRAF sono state osservate nel 34% dei casi; ii) l'attivazione di mTOR è stata documentata attraverso immunoistochimica nel 51% dei casi e da mutazioni nei geni della pathway di mTOR nel 19% dei casi; iii) La segnalazione TGF-ß / Smad è stata trovata alterata nel 10.5% dei tumori; iv) Mutazioni nei recettori tirosin-chinasici sono state trovate nel 9% dei casi. Il nostro studio ha identificato sottogruppi molecolari di colangiocarcinoma che possono essere esplorati per il targeting farmaco specifico in studi clinici.

One-hundred-fifty-three biliary cancers, including 70 intrahepatic cholangiocarcinomas (ICC), 57 extrahepatic cholangiocarcinomas (ECC) and 26 gallbladder carcinomas (GBC) were assessed for mutations in 56 genes using multigene next-generation sequencing. Expression of EGFR and mTOR pathway genes was investigated by immunohistochemistry. At least one mutated gene was observed in 118/153 (77%) cancers. The genes most frequently involved were KRAS (28%), TP53 (18%), ARID1A (12%), IDH1/2 (9%), PBRM1 (9%), BAP1 (7%), and PIK3CA (7%). IDH1/2 (p=0.0005) and BAP1 (p=0.0097) mutations were characteristic of ICC, while KRAS (p=0.0019) and TP53 (p=0.0019) were more frequent in ECC and GBC. Multivariate analysis identified tumour stage and TP53 mutations as independent predictors of survival. Alterations in chromatin remodeling genes (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1) were seen in 31% of cases. Potentially actionable mutations were seen in 104/153 (68%) cancers: i) KRAS/NRAS/BRAF mutations were found in 34% of cancers; ii) mTOR pathway activation was documented by immunohistochemistry in 51% of cases and by mutations in mTOR pathway genes in 19% of cancers; iii) TGF-ß/Smad signaling was altered in 10.5% cancers; iv) mutations in tyrosine kinase receptors were found in 9% cases. Our study identified molecular subgroups of cholangiocarcinomas that can be explored for specific drug targeting in clinical trials.

MULTIGENE MUTATIONAL PROFILING OF CHOLANGIOCARCINOMAS IDENTIFIES ACTIONABLE MOLECULAR SUBGROUPS

Simbolo, Michele
2015-01-01

Abstract

153 tumori delle vie biliari, di cui 70 colangiocarcinomi intraepatici (ICC), 57 colangiocarcinomi extraepatici (ECC) e 26 carcinomi della colecisti (GBC) sono stati valutati per le mutazioni in 56 geni utilizzando sequenziamento multigenico di ultima generazione. L'espressione di EGFR e geni coinvolti nella pathway di mTOR sono stati studiati mediante immunoistochimica. Almeno un gene mutato è stato osservato in 118/153 (77%) tumori. I geni più frequentemente coinvolti sono KRAS (28%), TP53 (18%), ARID1A (12%), IDH1 / 2 (9%), PBRM1 (9%), BAP1 (7%), e PIK3CA (7%) . Le mutazioni in IDH1 / 2 (p = 0,0005) e BAP1 (p = 0,0097) sono caratteristiche degli ICC, mentre KRAS (p = 0,0019) e TP53 (p = 0,0019) sono più frequenti in ECC e GBC. L'analisi multivariata ha identificato lo stadio del tumore e le mutazioni in TP53 come predittori indipendenti di sopravvivenza. I geni coinvolti nel rimodellamento della cromatina (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1) sono stati osservati nel 31% dei casi. Mutazioni in geni bersaglio di farmaci anti-tumorali sono stati osservati in 104/153 (68%) dei tumori: i) Mutazioni in KRAS / NRAS / BRAF sono state osservate nel 34% dei casi; ii) l'attivazione di mTOR è stata documentata attraverso immunoistochimica nel 51% dei casi e da mutazioni nei geni della pathway di mTOR nel 19% dei casi; iii) La segnalazione TGF-ß / Smad è stata trovata alterata nel 10.5% dei tumori; iv) Mutazioni nei recettori tirosin-chinasici sono state trovate nel 9% dei casi. Il nostro studio ha identificato sottogruppi molecolari di colangiocarcinoma che possono essere esplorati per il targeting farmaco specifico in studi clinici.
cholangiocarcinoma, next-generation sequencing, molecular subclassification, target therapy, multigene mutational panels
One-hundred-fifty-three biliary cancers, including 70 intrahepatic cholangiocarcinomas (ICC), 57 extrahepatic cholangiocarcinomas (ECC) and 26 gallbladder carcinomas (GBC) were assessed for mutations in 56 genes using multigene next-generation sequencing. Expression of EGFR and mTOR pathway genes was investigated by immunohistochemistry. At least one mutated gene was observed in 118/153 (77%) cancers. The genes most frequently involved were KRAS (28%), TP53 (18%), ARID1A (12%), IDH1/2 (9%), PBRM1 (9%), BAP1 (7%), and PIK3CA (7%). IDH1/2 (p=0.0005) and BAP1 (p=0.0097) mutations were characteristic of ICC, while KRAS (p=0.0019) and TP53 (p=0.0019) were more frequent in ECC and GBC. Multivariate analysis identified tumour stage and TP53 mutations as independent predictors of survival. Alterations in chromatin remodeling genes (ARID1A, BAP1, PBRM1, SMARCB1) were seen in 31% of cases. Potentially actionable mutations were seen in 104/153 (68%) cancers: i) KRAS/NRAS/BRAF mutations were found in 34% of cancers; ii) mTOR pathway activation was documented by immunohistochemistry in 51% of cases and by mutations in mTOR pathway genes in 19% of cancers; iii) TGF-ß/Smad signaling was altered in 10.5% cancers; iv) mutations in tyrosine kinase receptors were found in 9% cases. Our study identified molecular subgroups of cholangiocarcinomas that can be explored for specific drug targeting in clinical trials.
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