La differenziazione degli osteoblasti è prevalentemente regolata dalla segnalazione WNT/B-catenina (la via classica di WNT), che agisce da principale regolatore dell’osteogenesi, insieme alle proteine della morfogenesi ossea. La via WNT può anche ridurre l’osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo, favorendo l’espressione osteoblastica dell’osteoprotegerina. La regolazione della via classica di WNT nell’osso è guidata dalla produzione di inibitori dei recettori, come la Sclerostina e la proteina 1 Dickkopf-correlata (DKK1). Gli agenti attivi a livello osseo, impiegati per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale e maschile, includono alcuni inibitori del riassorbimento osseo e un solo agente anabolico, il PTH (1-34) umano ricombinato (teriparatide). Alcuni dei loro effetti sul turnover osseo sembrano essere legati alle modificazioni nella segnalazione WNT/B-catenina. L’obiettivo di questa tesi è stato quello di determinare se la terapia con diversi agenti attivi a livello osseo sia associata a modifiche rilevanti dei livelli sierici di sclerostina oppure di DKK1. I risultati di questi studi sono i seguenti: - La terapia a lungo termine con teriparatide è associata ad un rialzo dei livelli sierici di DKK1, che potrebbe essere associato con l’insorgere di un effetto di diminuzione sui marker di formazione ossea. - La scarsa formazione ossea dopo parecchi mesi di terapia continua con bisfosfonati (acido neridronico e acido clodronico somministrati settimanalmente intramuscolo) è associata con alti livelli sierici di sclerostina. - La terapia intermittente con bisfosfonati (zoledronato una volta all’anno) non è associata con modifiche dei livelli di sclerostina, ma con un significativo e rapido aumento della DKK1, che sembra scomparire nel giro di 12 mesi. - Le modifiche dei marker di turnover osseo associate alla terapia con Denosumab, nell’osteoporosi postmenopausale, si associano ad un rialzo significativo della sclerostina, simile a quelli osservati dopo il trattamento continuo a lungo termine con bisfosfonati, e ad un calo signifiativo della DKK1. Quest’ultima osservazione potrebbe spiegare il continuo aumento, in 5 anni, della BMD, notato durante il trattamento con Denosumab. Questi risultati mostrano che la via WNT/B-catenina è fortemente coinvolta nelle modificazioni del turnover osseo indotte da agenti attivi a livello osseo e potrebbero fornire una possibile spiegazione per le diverse durate della finestra terapeutica per il teriparatide, il denosumab e i bisfosfonati.

Osteoblast differentiation is predominantly regulated by the WNT/b-catenin signaling (canonical WNT pathway), which acts as the master regulator of osteogenesis together with bone morphogenetic proteins. WNT pathway can also reduce osteoclastogenesis and bone resorption by promoting the osteoblast expression of osteoprotegerin. The regulation of canonical WNT pathway in bone is driven by the production of receptor inhibitors such as Sclerostin and Dickkopf-related protein 1 (DKK1). Bone active agents used for the treatment of postmenopausal and male osteoporosis include a number of inhibitors of bone resorption and a unique anabolic agent, recombinant human PTH (1–34) (teriparatide). Some of their effects on bone turnover seem to be related with changes in WNT/b-catenin signaling . Objective of this thesis was to determine whether treatment with different bone active agents is associated with relevant changes of serum levels of either sclerostin or DKK1. The results of these studies are: - Long-term treatment with teriparatide is associated with an increase in serum levels of DKK1 that might be associated with the appearance of declining effect on bone formation markers. - Decreased bone formation after several months of continuous bisphosphonate therapy (neridronic and clodronic acid administered weekly intramuscularly) is associated with increased serum levels of sclerostin. - Intermittent bisphosphonate therapy (zoledronate yearly) is associated with no change in sclerostin levels but with a significant and quick increase in DKK1 that seem to disappear within 12 months - The changes in bone turnover markers associated with Denosumab treatment of postmenopausal osteoporosis are associated with significant increase in sclerostin similar to those seen after long term treatment with continuous bisphosphonates, and with significant decrease in DKK1. This latter observation might explain the continuous increase over 5 years in BMD observed during treatment with Denosumab. These results show that WNT/b-catenin pathway is strongly involved in the bone turnover changes induced by bone active agents and may provide a possible explanation for the observed different duration of the therapeutic window for teriparatide, denosumab and bisphosphonates.

Le modificazini dei regolatori di WNT in corso di diverse terapie osteometaboliche

DARTIZIO, Carmela
2014

Abstract

La differenziazione degli osteoblasti è prevalentemente regolata dalla segnalazione WNT/B-catenina (la via classica di WNT), che agisce da principale regolatore dell’osteogenesi, insieme alle proteine della morfogenesi ossea. La via WNT può anche ridurre l’osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo, favorendo l’espressione osteoblastica dell’osteoprotegerina. La regolazione della via classica di WNT nell’osso è guidata dalla produzione di inibitori dei recettori, come la Sclerostina e la proteina 1 Dickkopf-correlata (DKK1). Gli agenti attivi a livello osseo, impiegati per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale e maschile, includono alcuni inibitori del riassorbimento osseo e un solo agente anabolico, il PTH (1-34) umano ricombinato (teriparatide). Alcuni dei loro effetti sul turnover osseo sembrano essere legati alle modificazioni nella segnalazione WNT/B-catenina. L’obiettivo di questa tesi è stato quello di determinare se la terapia con diversi agenti attivi a livello osseo sia associata a modifiche rilevanti dei livelli sierici di sclerostina oppure di DKK1. I risultati di questi studi sono i seguenti: - La terapia a lungo termine con teriparatide è associata ad un rialzo dei livelli sierici di DKK1, che potrebbe essere associato con l’insorgere di un effetto di diminuzione sui marker di formazione ossea. - La scarsa formazione ossea dopo parecchi mesi di terapia continua con bisfosfonati (acido neridronico e acido clodronico somministrati settimanalmente intramuscolo) è associata con alti livelli sierici di sclerostina. - La terapia intermittente con bisfosfonati (zoledronato una volta all’anno) non è associata con modifiche dei livelli di sclerostina, ma con un significativo e rapido aumento della DKK1, che sembra scomparire nel giro di 12 mesi. - Le modifiche dei marker di turnover osseo associate alla terapia con Denosumab, nell’osteoporosi postmenopausale, si associano ad un rialzo significativo della sclerostina, simile a quelli osservati dopo il trattamento continuo a lungo termine con bisfosfonati, e ad un calo signifiativo della DKK1. Quest’ultima osservazione potrebbe spiegare il continuo aumento, in 5 anni, della BMD, notato durante il trattamento con Denosumab. Questi risultati mostrano che la via WNT/B-catenina è fortemente coinvolta nelle modificazioni del turnover osseo indotte da agenti attivi a livello osseo e potrebbero fornire una possibile spiegazione per le diverse durate della finestra terapeutica per il teriparatide, il denosumab e i bisfosfonati.
Wnt-signalling-pathway; osteoporosis; bisfosfonati
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