Quantificazione del ruolo svolto dai principali fattori determinanti la glicemia durante un pasto misto, nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 in terapia con microinfusore insulinico associato a glucosensore

Introduzione. Il microinfusore insulinico ed i sistemi di monitoraggio in continuo del glucosio possono essere combinati per formare un “sistema integrato” (sensor augmented pump, SAP) dove il microinfusore, oltre ad infondere insulina, è dotato anche di un ricevitore dei valori di glucosio rilevati in “real time” dal glucosensore e orienta le scelte di posologia insulinica. Il trattamento SAP è attualmente il gold standard per i pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 (DMT1) in quanto, determina una riduzione di HbA1c, una minore variabilità glicemica ed un miglioramento della qualità di vita, rispetto alla terapia multi-iniettiva standard. L’integrazione completa richiede lo sviluppo di un algoritmo di controllo, che calcoli la velocità di infusione dell’insulina in funzione della concentrazione di glucosio rilevata dal sensore, realizzando così un sistema ad ansa chiusa: il pancreas artificiale. Il ruolo di ciascun componente del sistema glucosio/insulina (G/I) nel determinare la glicemia post-prandiale in soggetti con DMT1 in trattamento con SAP, non è ancora completamente noto. Obiettivo. L’obiettivo del presente studio è stato quello di quantificare, attraverso l’analisi di controllo metabolico (MCA) il grado di controllo sulla glicemia plasmatica post-prandiale di ciascun componente del sistema glucosio/insulina (G/I), attraverso il calcolo dei rispettivi coefficienti di controllo (CC), durante pasto misto (MMT). Disegno Sperimentale. E’ stata applicata la MCA per stimare la distribuzione dei CC del glucosio plasmatico (CCG) in 10 soggetti (7 maschi e 3 femmine) con DMT1, in terapia con SAP (media ± SEM: età 39.8 ± 3.9 anni; BMI 23.3 ± 0.7 kg/m2; HbA1c 7.8 ± 0.2%) studiati in due sessioni separate: 1. clamp euglicemico iperinsulinemico (240 pmol/min/m2 BSA; durata: 120’; M clamp: 1091 ± 133 pmol/min/m2 BSA); 2. Pasto misto (MMT) costituito da polenta e parmigiano: 292 Kcal derivanti da 38.9 g di CHO complessi, 8.9 g di lipidi e 14 g di proteine. Mediante analisi modellistica, sono stati utilizzati i dati ricavati dal clamp e da MMT per costruire una fenocopia in silico dei pazienti reali, in cui, mediante simulazioni ripetute, si sono calcolati i CCG. Risultati. Le concentrazioni di glicemia plasmatica ed insulinemia erano rispettivamente di 10.7±1.3 mM e 68.8±7.7 pM al basale (tempo 0 dello studio) e raggiungevano il picco di 12.7±1.1 mM e di 150±15 pM, rispettivamente dopo 90’ e 60’. Tra i principali CCG calcolati è emerso che il tempo di transito medio dell’insulina nel sottocute aveva il CCG più elevato. Il CCG del quantitativo di CHO assunti aveva un ruolo significativo durante tutta la durata del pasto (p<0.001), mentre il CCG del tempo di transito intestinale era rilevante nella prima metà del pasto stesso (p<0.01). Conclusioni. In pazienti con DMT1 in terapia con SAP il tempo di transito medio dell’insulina nel tessuto sottocutaneo svolge, in alcuni pazienti, un ruolo preponderante nell’escursione glicemica durante MMT. Inoltre, la quantità di CHO assunti risulta un determinante rilevante della glicemia post-prandiale. Questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni per lo sviluppo e perfezionamento di un algoritmo di controllo per il pancreas artificiale.

Title: Quantitation of the roles played by the main determinants of meal glucose tolerance in patients with type 1 diabetes on sensor-augmented insulin-pump therapy. Background. Glucose sensor augmented insulin pump therapy (SAP), in which patients wear both a pump for subcutaneous insulin delivery (CSII) and a subcutaneously installed glucose sensor for continuous glucose monitoring (CGM) is nowadays the gold standard but not yet the optimal treatment of type 1 diabetes (T1DM). The relative roles of each component of the glucose (G)/ insulin (I) system in determining post-meal hyperglycaemia in T1DM are still under debate. The use of Metabolic Control Analysis (MCA) allows to compute the coefficients of control of plasma glucose (CCG), which quantify the control exerted by each component of the G/I system on glucose concentration. Aim. Aim of this research was to quantify the CCG of the main components of the G/I system during the mixed meal test (MMT). Materials and Methods. 10 T1DM patients (7 males and 3 females; age: 39.8 ± 3.9 years; BMI 23.3 ± 0.7 Kg/m2; HbA1c 7.8 ± 0.2%) on insulin pump and continuous glucose monitoring (CGM) participated in two studies: 1. Euglycemic Insulin (240 pmol/min/m2 BSA) clamp (duration: 120 minutes, M value 1091 ± 133 pmol/min/m2 BSA); 2. MMT (292 Cal; 38.9 g complex CHO, 8.9 g lipids and 14 g proteins) with plasma insulin, plasma glucose and interstitial glucose assessment for 360 minutes. With our modelling strategy, data from both clamp and MMT are used to build an in silico replica (“virtual patients”) of the G/I system of each patient, which behaves as the real patient during the MMT. Virtual patients were used to compute the CCG of plasma glucose. Results. During the MMT, plasma glucose and insulin started from 10.7 ± 1.3 mM and 68.8 ± 7.7 pM and peaked at 12.7 ± 1.1 mM (time: +90’) and at 150 ± 15 pM (time: + 60’) respectively. The CCG of key components of the G/I system were calculated. The insulin mean transit time across subcutaneous tissue had the highest CCG among all. The CCG of the meal carbohydrates (CHO) content was remarkable during the whole time of the MMT (p<0.001). The CCG of CHO transit time across the gut was noticeable in the first half and became negligible in the second half of the MMT (p<0.01). Conclusions. In patients with T1DM on SAP therapy, the insulin mean transit time across subcutaneous tissue was a primary determinant of plasma glucose in some patients, after a MMT. The meal CHO content was also remarkable in determining post-meal hyperglycaemia in T1DM. These findings may have important implications for the development and the refinement of closed loop control of subcutaneous insulin delivery systems.