Warfarin e clopidogrel rappresentano i farmaci più prescritti al mondo per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo arterioso. Nonostante la loro comprovata efficacia, entrambi i farmaci presentano un’elevata variabilità interindividuale sia in termini di risposta al trattamento che di tossicità. A causa di questa variabilità alcuni pazienti in terapia sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento o di eventi trombotici. Al fine di rendere più sicuro ed efficace il trattamento con questi farmaci sono state individuate nuove strategie volte all’implementazione di una terapia anticoagulante ed antipiastrinica quanto più personalizzata. Ad oggi, l’approccio più promettente per predire la dose di mantenimento di farmaci cumarinici è basato sull’utilizzo di algoritmi farmaco-genetici che includono dati sui polimorfismi a carico dei geni VKORC1 e CYP2C9, responsabili rispettivamente della farmacodinamica e farmacocinetica dei derivati cumarinici. Gli algoritmi attualmente validati sono in grado di prevedere fino al 80% della variabilità di risposta al warfarin. L’inclusione, all’interno di questi algoritmi di nuovi geni candidati, potrebbe ulteriormente migliorare la loro accuratezza predittiva. Studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di forte associazione tra la dose giornaliera di warfarin necessaria per mantenere i valori di INR nel range terapeutico e il polimorfismo pV433M del gene CYP4F2. La prima parte della tesi è incentrata sulla valutazione del ruolo di questa variante genica sulla dose media di coumarinici. La quantificazione dell’effetto è stata ottenuta attraverso una meta-analisi condotta su 30 studi e che ha coinvolto più di 9000 soggetti. La seconda parte della tesi riguarda invece il monitoraggio della terapia con clopidogrel. L’attuale regime terapeutico consiste nella somministrazione di dosi predefinite di farmaco, anche se crescenti evidenze suggeriscono che la risposta ai test di funzionalità piastrinica è di valido aiuto nel predire l’efficacia del clopidogrel e nel guidare la terapia. Tra i diversi test oggi disponibili in commercio e maggiormente utilizzati nell’ambito della ricerca clinica, il VASP (test citofluorimentrico che valuta il grado di fosforilazione della proteina intracellulare VASP) potrebbe essere il miglior candidato per valutare l’efficacia dell’inibizione del recettore P2Y12. I risultati presentati in questa parte della tesi forniscono conferma del fatto che il VASP rappresenti il miglior predittore dell’attività antiaggregante piastrinica svolta in vivo dal clopidogrel. L’indice di reattività piastrinica misurabile con questo test riflette i livelli del metabolita attivo del clopidogrel rilevabili in vivo dopo somministrazione di una dose standard di carico. Il VASP sembra quindi rappresentare, nel trattamento antipiastrinico, l’equivalente del tempo di protrombina nella terapia anticoagulante orale.

Highly effective treatment protocols have been designed for the management of cardiovascular diseases. However, large variability in clinical outcomes and frequent occurrence of adverse events have been observed, both attributed to the characteristics of some antithrombotic drug. Warfarin and clopidogrel are the most prescribed cardiovascular medications, highly effective in the treatment and prevention of arterial thromboembolism. However, both drugs show high variability as for efficacy, safety or dose requirement. Because of this variability, patients may be exposed to increased risk of bleeding and thrombosis. To minimize the risk, new strategies have been proposed, useful to design tailored anticoagulation and antiplatelet therapies. The most promising approach for predicting the maintenance dose of coumarins is the VKORC1 and CYP2C19 genotype-guided dosing protocol. Currently available algorithms can at most explain 80%, approximately, of the variablilby in the response to coumarins. Thus, efforts have been made to identify new candidate genes that could explain some of the missing variation and better inform coumarin dosing decisions. The CYP4F2 pV433M polymorphism has recently emerged as the most promising predictor of dose requirements. Its role in determining the mean daily dose has been evaluated through a meta-analysis involving more than 9000 treated subjects from thirty studies. Results are presented in the first chapter of this thesis. The second part of the thesis concerns achievements in the personalization of clopidogrel therapy. To date, treatment regimen is based on predefined doses, although the results of laboratory tests of platelet function represent the most promising way to predict the activity of clopidogrel in treated patients and to guide medical decision. Among different, commercially available tests, frequently used in clinical research, the VASP assay might represent the candidate “biochemical” gold standard for assessing the effectiveness of P2Y12-receptor blockade. Data presented here provides new steps towards the identification of the best predictor of the in vivo antiplatelet activity of clopidogrel. Evidence is given that the VASP assay (which measures the P2Y12-dependent inhibition by ADP of vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP) closely reflects the levels of clopidogrel active metabolite achieved in vivo. VASP phosphorylation can thus be considered for the treatment with P2Y12 antiplatelet agents as the equivalent of the prothrombin time used in the monitoring of anticoagulation therapy with coumarins.

VARIABILITY IN THE RESPONSE TO COUMARIN DRUGS AND CLOPIDOGREL: PHARMACOGENETIC EVALUATION AND CLINICAL IMPLICATIONS

DANESE, Elisa
2014

Abstract

Warfarin e clopidogrel rappresentano i farmaci più prescritti al mondo per il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo arterioso. Nonostante la loro comprovata efficacia, entrambi i farmaci presentano un’elevata variabilità interindividuale sia in termini di risposta al trattamento che di tossicità. A causa di questa variabilità alcuni pazienti in terapia sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento o di eventi trombotici. Al fine di rendere più sicuro ed efficace il trattamento con questi farmaci sono state individuate nuove strategie volte all’implementazione di una terapia anticoagulante ed antipiastrinica quanto più personalizzata. Ad oggi, l’approccio più promettente per predire la dose di mantenimento di farmaci cumarinici è basato sull’utilizzo di algoritmi farmaco-genetici che includono dati sui polimorfismi a carico dei geni VKORC1 e CYP2C9, responsabili rispettivamente della farmacodinamica e farmacocinetica dei derivati cumarinici. Gli algoritmi attualmente validati sono in grado di prevedere fino al 80% della variabilità di risposta al warfarin. L’inclusione, all’interno di questi algoritmi di nuovi geni candidati, potrebbe ulteriormente migliorare la loro accuratezza predittiva. Studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di forte associazione tra la dose giornaliera di warfarin necessaria per mantenere i valori di INR nel range terapeutico e il polimorfismo pV433M del gene CYP4F2. La prima parte della tesi è incentrata sulla valutazione del ruolo di questa variante genica sulla dose media di coumarinici. La quantificazione dell’effetto è stata ottenuta attraverso una meta-analisi condotta su 30 studi e che ha coinvolto più di 9000 soggetti. La seconda parte della tesi riguarda invece il monitoraggio della terapia con clopidogrel. L’attuale regime terapeutico consiste nella somministrazione di dosi predefinite di farmaco, anche se crescenti evidenze suggeriscono che la risposta ai test di funzionalità piastrinica è di valido aiuto nel predire l’efficacia del clopidogrel e nel guidare la terapia. Tra i diversi test oggi disponibili in commercio e maggiormente utilizzati nell’ambito della ricerca clinica, il VASP (test citofluorimentrico che valuta il grado di fosforilazione della proteina intracellulare VASP) potrebbe essere il miglior candidato per valutare l’efficacia dell’inibizione del recettore P2Y12. I risultati presentati in questa parte della tesi forniscono conferma del fatto che il VASP rappresenti il miglior predittore dell’attività antiaggregante piastrinica svolta in vivo dal clopidogrel. L’indice di reattività piastrinica misurabile con questo test riflette i livelli del metabolita attivo del clopidogrel rilevabili in vivo dopo somministrazione di una dose standard di carico. Il VASP sembra quindi rappresentare, nel trattamento antipiastrinico, l’equivalente del tempo di protrombina nella terapia anticoagulante orale.
pharmacogenetics; Interindividual variability; Oral anticoagulant therapy; antiplatelet therapy
Highly effective treatment protocols have been designed for the management of cardiovascular diseases. However, large variability in clinical outcomes and frequent occurrence of adverse events have been observed, both attributed to the characteristics of some antithrombotic drug. Warfarin and clopidogrel are the most prescribed cardiovascular medications, highly effective in the treatment and prevention of arterial thromboembolism. However, both drugs show high variability as for efficacy, safety or dose requirement. Because of this variability, patients may be exposed to increased risk of bleeding and thrombosis. To minimize the risk, new strategies have been proposed, useful to design tailored anticoagulation and antiplatelet therapies. The most promising approach for predicting the maintenance dose of coumarins is the VKORC1 and CYP2C19 genotype-guided dosing protocol. Currently available algorithms can at most explain 80%, approximately, of the variablilby in the response to coumarins. Thus, efforts have been made to identify new candidate genes that could explain some of the missing variation and better inform coumarin dosing decisions. The CYP4F2 pV433M polymorphism has recently emerged as the most promising predictor of dose requirements. Its role in determining the mean daily dose has been evaluated through a meta-analysis involving more than 9000 treated subjects from thirty studies. Results are presented in the first chapter of this thesis. The second part of the thesis concerns achievements in the personalization of clopidogrel therapy. To date, treatment regimen is based on predefined doses, although the results of laboratory tests of platelet function represent the most promising way to predict the activity of clopidogrel in treated patients and to guide medical decision. Among different, commercially available tests, frequently used in clinical research, the VASP assay might represent the candidate “biochemical” gold standard for assessing the effectiveness of P2Y12-receptor blockade. Data presented here provides new steps towards the identification of the best predictor of the in vivo antiplatelet activity of clopidogrel. Evidence is given that the VASP assay (which measures the P2Y12-dependent inhibition by ADP of vasodilator-stimulated phosphoprotein, VASP) closely reflects the levels of clopidogrel active metabolite achieved in vivo. VASP phosphorylation can thus be considered for the treatment with P2Y12 antiplatelet agents as the equivalent of the prothrombin time used in the monitoring of anticoagulation therapy with coumarins.
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