INTRODUZIONE: La sclerostina e la via di segnale Wnt/DKK-1 sono regolatori chiave del remodelling osseo, in particolare vengono secreti dagli osteociti e sono in grado di influenzare l’attività di osteoblasti e osteoclasti. Inoltre recenti studi hanno dimostrato la capacità dei bisfosfonati di modulare i livelli sierici di sclerostina in maniera dose dipendente. SCOPO DELLO STUDIO: valutare l’effetto di differenti dosi e di una differente schedula di somministrazione di acido zoledronico, un aminobisfosfonato, sui livelli sierici di sclerostina e DKK-1. MATERIALI E METODI: Abbiamo analizzato due gruppi di donne: il gruppo AI compost da 25 donne affette da carcinoma mammario prive di metastasi ossee e in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi e il gruppo AI+META compost da 25 donne affette da carcinoma mammario con metastasi ossee in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi. Il primo gruppo è stato trattato con acido zoledronico 4 mg all’anno per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale mentre il secondo gruppo è stato trattato con acido zoledronico 4 mg al mese per la prevenzione degli eventi scheletrici correlati. Sono stati raccolti campioni ematici per l’analisi di CTX, DKK-1 e sclerostina prima della prima infusione e 28 giorni, 3, 6 e 12 mesi dopo la prima infusione. RISULTATI: Al basale non vi erano differenze significative tra I due gruppi per quanto riguarda I livelli di CTX, sclerostina e DKK-1. A 28 giorni dalla prima infusion abbiamo osservato in entrambi i gruppi una riduzione significativa dei livelli di CTX che raggiungevano lo stesso nadir. Successivamente nel gruppo AI+META si assisteva ad una stabile inibizione del turnover osseo per tutta la durata dello studio mentre nel gruppo AI I livelli di CTX iniziavano a risalire già a 3 mesi con un incremento significativo (+30%) a 6 e 12 mesi. Per quanto riguarda i livelli di sclerostina nel gruppo AI non abbiamo osservato significative variazioni ad eccezione di un incremento transitorio ma non significativo a 3 mesi. Nel gruppo AI+META è stato invece osservato un incremento stabile dei livelli di sclerostina che diventava significativo a 6 mesi con un incremento percentuale del 30% a 12 mesi (p=0,03). I livelli sierici di sclerostina erano significativamente differenti tra I due gruppi già a 6 mesi (AI+META 28,41±6,71 pmol/L vs AI 23,81±6,69 pmol/L, p=0,03) e la differenza rimaneva stabile a 12 mesi (p=0,03). Non abbiamo osservato nessuna variazione significativa nei livelli di DKK-1 nè all’interno di ciascuno dei due gruppi nè tra I due gruppi analizzati. CONCLUSIONI: la persistente inibizione del turnover osseo dovuta alle alte dosi di acido zoledronico causa un disaccoppiamento tra il riassorbimento e la neoformazione ossea. Gli osteociti verosimilmente reagiscono a questo disaccoppiamento producendo sclerostina per tentare di controbilanciare l’inibizione osteoclastica e di normalizzare il processo di rimodellamento osseo.

INTRODUCTION: Sclerostin and the pathway Wnt/DKK-1 are key regulators of bone remodelling, in particular they are secreted by the osteocytes and they are able to influence the activity of osteoclasts and osteoblasts. Moreover recent studies have demonstrated the ability of bisphosphonates to modulate the serum levels of sclerostin in a dose dependent manner. AIM OF THE STUDY: to evaluate the effect of different doses and different administration schedule of zoledronic acid, a nitrogen containing bisphosphonate, on serum levels of sclerostin and DKK-1. MATERIALS AND METHODS: We have analysed two groups of women: the AI Group (25 women with breast cancer without bone metastases) and the AI+META Group (25 women with breast cancer with bone metastases). The first group has been treated with zoledronic acid 4 mg once a year for the treatment of osteoporosis whereas the second one has been treated with zoledronic acid 4 mg monthly for the prevention of skeletal related events. Blood samples for the analysis of CTX, DKK-1 and sclerostin serum levels were collected before the first infusion and at 28 days, 3,6 and 12 months after the first infusion. RESULTS: At basal there were no difference between the two groups in CTX, DKK-1 and sclerostin serum levels. 28 days after treatment we observed in both groups a significant decrease in CTX serum levels reaching the same nadir. Then in the AI+META group the inhibitions of bone turnover was stable throughout the study whereas in the AI group CTX serum levels began to raise at 3 months with a significant increase (+30%) at 6 and 12 months. In the AI group slcerostin serum levels were stable throughout the study with only a transient but not significant increase at 3 months. In the AI+META Group we observed a stable increase in sclerostin serum levels which became significant at 6 months with a percent increase of 30% at 12 months (p=0,03). Sclerostin serum levels were significantly different between the two groups at 6 months (AI+META 28,41±6,71 pmol/L vs AI 23,81±6,69 pmol/L, p=0,03) and the difference remains stable at 12 months (p=0,03). We have not observed any significant variation in DKK1 serum levels within or between the two groups. CONCLUSIONS: the persistent inhibition of bone turnover due to the high doses of zoledronic acid causes an uncoupling between bone resorption and bone formation. Osteocytes react to this uncoupling secreting sclerostin trying to counterbalance the osteoclastic inhibition and to normalize the bone remodelling process.

LA RISPOSTA DI ADATTAMENTO DEI SISTEMI DI CONTROLLO DEL REMODELING OSSEO A DIVERSE INTENSITA’ DI SOPPRESSIONE DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA

PANCHERI, Serena
2013

Abstract

INTRODUZIONE: La sclerostina e la via di segnale Wnt/DKK-1 sono regolatori chiave del remodelling osseo, in particolare vengono secreti dagli osteociti e sono in grado di influenzare l’attività di osteoblasti e osteoclasti. Inoltre recenti studi hanno dimostrato la capacità dei bisfosfonati di modulare i livelli sierici di sclerostina in maniera dose dipendente. SCOPO DELLO STUDIO: valutare l’effetto di differenti dosi e di una differente schedula di somministrazione di acido zoledronico, un aminobisfosfonato, sui livelli sierici di sclerostina e DKK-1. MATERIALI E METODI: Abbiamo analizzato due gruppi di donne: il gruppo AI compost da 25 donne affette da carcinoma mammario prive di metastasi ossee e in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi e il gruppo AI+META compost da 25 donne affette da carcinoma mammario con metastasi ossee in corso di terapia con inibitori dell’aromatasi. Il primo gruppo è stato trattato con acido zoledronico 4 mg all’anno per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale mentre il secondo gruppo è stato trattato con acido zoledronico 4 mg al mese per la prevenzione degli eventi scheletrici correlati. Sono stati raccolti campioni ematici per l’analisi di CTX, DKK-1 e sclerostina prima della prima infusione e 28 giorni, 3, 6 e 12 mesi dopo la prima infusione. RISULTATI: Al basale non vi erano differenze significative tra I due gruppi per quanto riguarda I livelli di CTX, sclerostina e DKK-1. A 28 giorni dalla prima infusion abbiamo osservato in entrambi i gruppi una riduzione significativa dei livelli di CTX che raggiungevano lo stesso nadir. Successivamente nel gruppo AI+META si assisteva ad una stabile inibizione del turnover osseo per tutta la durata dello studio mentre nel gruppo AI I livelli di CTX iniziavano a risalire già a 3 mesi con un incremento significativo (+30%) a 6 e 12 mesi. Per quanto riguarda i livelli di sclerostina nel gruppo AI non abbiamo osservato significative variazioni ad eccezione di un incremento transitorio ma non significativo a 3 mesi. Nel gruppo AI+META è stato invece osservato un incremento stabile dei livelli di sclerostina che diventava significativo a 6 mesi con un incremento percentuale del 30% a 12 mesi (p=0,03). I livelli sierici di sclerostina erano significativamente differenti tra I due gruppi già a 6 mesi (AI+META 28,41±6,71 pmol/L vs AI 23,81±6,69 pmol/L, p=0,03) e la differenza rimaneva stabile a 12 mesi (p=0,03). Non abbiamo osservato nessuna variazione significativa nei livelli di DKK-1 nè all’interno di ciascuno dei due gruppi nè tra I due gruppi analizzati. CONCLUSIONI: la persistente inibizione del turnover osseo dovuta alle alte dosi di acido zoledronico causa un disaccoppiamento tra il riassorbimento e la neoformazione ossea. Gli osteociti verosimilmente reagiscono a questo disaccoppiamento producendo sclerostina per tentare di controbilanciare l’inibizione osteoclastica e di normalizzare il processo di rimodellamento osseo.
sclerostina; DKK-1; rimodellamento osseo; bisfosfonati
INTRODUCTION: Sclerostin and the pathway Wnt/DKK-1 are key regulators of bone remodelling, in particular they are secreted by the osteocytes and they are able to influence the activity of osteoclasts and osteoblasts. Moreover recent studies have demonstrated the ability of bisphosphonates to modulate the serum levels of sclerostin in a dose dependent manner. AIM OF THE STUDY: to evaluate the effect of different doses and different administration schedule of zoledronic acid, a nitrogen containing bisphosphonate, on serum levels of sclerostin and DKK-1. MATERIALS AND METHODS: We have analysed two groups of women: the AI Group (25 women with breast cancer without bone metastases) and the AI+META Group (25 women with breast cancer with bone metastases). The first group has been treated with zoledronic acid 4 mg once a year for the treatment of osteoporosis whereas the second one has been treated with zoledronic acid 4 mg monthly for the prevention of skeletal related events. Blood samples for the analysis of CTX, DKK-1 and sclerostin serum levels were collected before the first infusion and at 28 days, 3,6 and 12 months after the first infusion. RESULTS: At basal there were no difference between the two groups in CTX, DKK-1 and sclerostin serum levels. 28 days after treatment we observed in both groups a significant decrease in CTX serum levels reaching the same nadir. Then in the AI+META group the inhibitions of bone turnover was stable throughout the study whereas in the AI group CTX serum levels began to raise at 3 months with a significant increase (+30%) at 6 and 12 months. In the AI group slcerostin serum levels were stable throughout the study with only a transient but not significant increase at 3 months. In the AI+META Group we observed a stable increase in sclerostin serum levels which became significant at 6 months with a percent increase of 30% at 12 months (p=0,03). Sclerostin serum levels were significantly different between the two groups at 6 months (AI+META 28,41±6,71 pmol/L vs AI 23,81±6,69 pmol/L, p=0,03) and the difference remains stable at 12 months (p=0,03). We have not observed any significant variation in DKK1 serum levels within or between the two groups. CONCLUSIONS: the persistent inhibition of bone turnover due to the high doses of zoledronic acid causes an uncoupling between bone resorption and bone formation. Osteocytes react to this uncoupling secreting sclerostin trying to counterbalance the osteoclastic inhibition and to normalize the bone remodelling process.
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