Endocannabinoid-controlled modulation of orexinergic neurons in obesity: switch from excitatory to inhibitory wiring

Alterazioni acute o croniche dello stato energetico provocano cambiamenti negli equilibri tra trasmissione sinaptica eccitatoria ed inibitoria e nella plasticità sinaptica ad essi associata, favorendo l'adattamento del metabolismo energetico alle nuove esigenze omeostatiche. L'impatto di tali cambiamenti, in particolare durante l'obesità, sul segnale degli endocannabinoidi sui recettori CB1, uno dei principali modulatori della trasmissione sinaptica, e uno dei target per i farmaci anti-obesità, non è ben compreso. Gli endocannabinoidi stimolano l'assunzione di cibo e la loro sintesi e rilascio aumentano dopo deprivazione di cibo, inducendo così l'attivazione dei recettori CB1. In particolare i livelli di endocannabinoidi aumentano nell'ipotalamo e nel sangue durante brevi periodi di digiuno (1, 2) e diminuiscono in seguito a somministrazione di leptina e dopo assunzione di cibo (3, 4). Topi con riduzione dei segnali della leptina (topi db/db che esprimono un recettore difettoso della leptina), con carenza di leptina (ob/ob), e con resistenza alla leptina (resistenza acquisita a causa dell’ obesità indotta da dieta, topi HFD) presentano elevati livelli di endocannabinoidi nell'ipotalamo e nel tessuto adiposo (5). Lavori recenti mostrano che la leptina modula anche la crescita degli assoni e la plasticità sinaptica nell'ipotalamo (6,7). In particolare, la leptina incrementa l’estensione degli assoni nel Nucleo Arcuato durante lo sviluppo perinatale del topo, svolgendo così un ruolo trofico all'interno di quei circuiti che saranno oggetto delle azioni fisiologiche della leptina nella vita adulta (6). La leptina può anche agire sui neuroni sintetizzanti Orexina (OX) dell'ipotalamo laterale, i quali inviano proiezioni diffuse al cervello (8) svolgendo un ruolo integrativo strategico nell'alimentazione. La leptina sopprime l'attività dei neuroni OX, la loro biosintesi o entrambi. Inoltre, un antagonista selettivo del recettore OX1R riduce l’assunzione di cibo e diminuisce l’obesità in topi ob/ob (9), suggerendo che la carenza di leptina, almeno in parte, attiva il patway dell’orexina per aumentare l'assunzione di cibo. D'altra parte, il pretrattamento con dosi sub-efficaci di rimonabant, un antagonista selettivo del CB1, attenua l’azione oressigenica dell’OX (10), mentre dati elettrofisiologici sostengono un ruolo inibitorio dei cannabinoidi sui neuroni orexinergici in condizioni fisiologiche (11). Partendo da queste basi, abbiamo studiato se un rimodellamento del wiring neuronale orexinergico si verifica nell’LH nel corso di una prolungata perturbazione nutrizionale causata da, o risultante in, carenza di segnalazione della leptina, come in topi ob/ob e topi HFD, rispettivamente, ed il suo impatto sulla funzione neuromodulatoria del sistema endocannabinoide, dato che un’ alta plasticità neuronale si verifica in questo circuito per un’ adeguata regolazione del bilancio energetico (12).

Acute or chronic alterations in energy status lead to changes in the balance between excitatory and inhibitory synaptic transmission and associated synaptic plasticity, facilitating adaptation of energy metabolism to new homeostatic requirements. The impact of such changes, especially during obesity, on endocannabinoid signalling at CB1 receptors, a master modulator of synaptic transmission and strength, and a target for anti-obesity drugs, is not well understood. Endocannabinoids stimulate food intake and their synthesis and release increase after food-deprivation thus inducing activation of CB1 receptors. In particular, endocannabinoid levels increase in the hypothalamus and blood during short-term fasting (1, 2) and decrease after leptin administration and feeding (3, 4). Impairment of leptin signaling (db/db mice expressing a defective leptin receptor), leptin deficiency (ob/ob), and leptin resistance (acquired resistance due to diet-induced obesity, HFD mice) in mice showed elevated levels of Endocannabinoids in the hypothalamus and in adipose tissue (5). Recent papers show that leptin modulates also the axonal growth and synaptic plasticity within the hypothalamus (6,7). In particular, leptin increases neurite extension in the Arcuate Nucleus during mouse perinatal development, thus playing an early trophic role within those circuits that will be the target of leptin physiological actions in adult life (6). Leptin also may act on the Orexinergic-synthesizing (OX) neurons of the lateral hypothalamus, which send widespread projections to the brain (8) playing a strategic integrative role in the feeding. Leptin suppress the activity of OX neurons, the biosynthesis of OX or both. Moreover, an OX1R-selective antagonist reduced food intake and ameliorated obesity of leptin-deficient ob/ob mice (9), suggesting that leptin deficiency at least partly activates the orexin pathway to increase food intake. On the other hand, pretreatment with subeffective doses of rimonabant, a selective CB1 antagonist, attenuates the orexigenic actions of OX (10), whereas electrophysiological data support the inhibitory role of cannabinoids on orexinergic neurons in physiological conditions (11). Staring from these bases, we investigated if a remodeling of orexinergic neuronal wiring occurs in the LH during a prolonged nutritional perturbation caused by, or resulting in, leptin signalling deficiency, as in ob/ob and HFD mice, respectively, and its impact on neuromodulatory function of the endocannabinoid system, since high neural plasticity occurs in this circuitry for adequate regulation of energy balance (12).