An exploratory panel of cerebrospinal fluid biomarkers compared to standard diagnostic evaluation in initial demyelinating events suggestive of multiple sclerosis

Premessa: La diagnosi e il profilo prognostico di un primo evento demielinizzante (ED) del sistema nervoso centrale non sono di immediata definizione. La diagnosi di sclerosi multipla e di altre possibili eziologie è basata su una combinazione di criteri che spesso richiedono un lungo monitoraggio per essere soddisfatti, dal momento che singoli test con elevata sensibilità e specificità al momento dell’evento iniziale sono limitati. I fattori predittivi di attività di malattia e disabilità dopo un primo ED sono conosciuti solo in parte. Scopo dello studio: Indagare il valore di tau, proteina 14-3-3 e cistatina C come marcatori biologici liquorali di un primo ED suggestivo di sclerosi multipla, oltre al significato prognostico dei dati ricavati dalla normale valutazione diagnostica iniziale. Metodi: Il liquido cerebro-spinale (LCS) di un gruppo di soggetti con un primo ED suggestivo di sclerosi multipla è stato testato per tau, proteina 14-3-3 e cistatina C. Inoltre, sono stati raccolti dati clinici, neurofisiologici, di risonanza magnetica e dell’analisi liquorale standard. Per confronto, sono stati analizzati anche campioni di LCS di pazienti con neuromielite ottica (NMO) o sindromi correlate, mielite trasversa acuta idiopatica (MTAi), malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJ) e patologie prive di una componente neuro-infiammatoria o neurodegenerativa nota (non NIND). I marcatori liquorali sono stati testati sia in termini di significato diagnostico che prognostico. Nei casi di primo ED è stato analizzato anche il valore predittivo delle variabili cliniche, neurofisiologiche e di risonanza magnetica. Per l’analisi prognostica sono stati individuati i seguenti esiti clinici di interesse: recupero del primo ED, recidiva, conversione in sclerosi multipla, livello di disabilità neurologica (punteggio EDSS) raggiunto nel corso dell’osservazione clinica. Risultati: Sono stati inclusi nello studio 46 pazienti con un primo ED, 6 con NMO, 6 con MTAi, 8 con malattia di CJ e 11 con patologie non NIND. I soggetti con NMO o MTAi avevano livelli di tau significativamente più elevati sia rispetto ai casi con primo ED sia rispetto ai controlli con patologie non NIND, anche se inferiori rispetto ai pazienti con malattia di CJ. I casi con primo ED, NMO e MTAi sono risultati positivi alla proteina 14-3-3 più frequentemente rispetto ai soggetti con patologie non NIND, sebbene una franca positività alla 14-3-3 sia stata osservata molto più spesso nei pazienti con malattia di CJ. La concentrazione liquorale di cistatina C non differiva tra casi con primo ED, NMO, MTAi e patologie non NIND, ma era significativamente più elevata nei pazienti con malattia di CJ rispetto agli altri gruppi, con l’eccezione del gruppo NMO/MTAi. Dopo un’osservazione mediana di 6,7 anni (1,5-15,3), 39 casi con primo ED sono evoluti in sclerosi multipla, mentre 7 sono rimasti monofasici. Tau, 14-3-3 e cistatina C non sono risultate correlate con la gravità e il recupero del primo ED, con il rischio di conversione in sclerosi multipla né con la successiva disabilità e il tasso di ricadute nei pazienti con sclerosi multipla. L’esordio clinico grave era associato in modo indipendente al recupero incompleto del primo ED; la presenza di almeno tre lesioni periventricolari alla risonanza magnetica iniziale era predittiva di recidiva e conversione in sclerosi multipla; mentre il coinvolgimento piramidale all’esordio e il numero di recidive correlavano con la disabilità a lungo termine nei casi di sclerosi multipla. Conclusioni: La combinazione dei tre marcatori studiati ha fornito indicazioni sui processi patologici alla base di distinte malattie del sistema nervoso centrale. La tau liquorale ha dimostrato una potenziale utilità diagnostica nel differenziare i casi di primo ED suggestivo di sclerosi multipla dai casi di NMO/MTAi. Sebbene il pannello di marcatori proposto non abbia dimostrato un valore predittivo nei soggetti con un primo ED, i dati clinici, neurofisiologici e di risonanza magnetica si confermano in questo studio indicatori prognostici utili in questo gruppo di pazienti.

Background: The diagnosis and the prognostic profile of an initial demyelinating event (IDE) of the central nervous system are not straightforward. The diagnosis of multiple sclerosis (MS) and other IDE etiologies stands on a combination of criteria often requiring a long follow-up to be fulfilled, since single tests with high sensitivity and specificity at the time of IDE presentation are limited. Predictors of disease activity and disability after an IDE are only partially known. Study aim: To investigate the value of tau, 14-3-3 protein and cystatin C as cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers of IDEs suggestive of MS, in addition to the prognostic information provided by standard diagnostic evaluation. Methods: CSF samples of a group of subjects with IDEs suggestive of MS were tested for tau, 14-3-3 protein and cystatin C. Clinical, MRI, neurophysiological, and standard CSF analysis data were also collected. For comparison, CSF from patients with neuromyelitis optica (NMO) spectrum disorders, idiopathic acute transverse myelitis (iATM), Creutzfeldt-Jacob disease (CJD) and non-inflammatory/non-neurodegenerative disorders (NINDDs) was also analyzed. CSF biomarkers were tested for diagnostic and prognostic significance. The predictive value of clinical, MRI, and neurophysiological variables was also analyzed in IDE cases. The outcomes of interest for prognostic analysis were: IDE recovery, relapse occurrence, conversion to MS, and subsequent disability level (EDSS score). Results: Forty-six patients with MS-like IDEs, 6 with NMO, 6 with iATM, 8 with CJD and 11 with NINDDs were included. NMO/iATM patients showed significantly higher tau levels compared to both NINDDs and IDEs, even if lower compared to CJD cases. IDE and NMO/iATM patients tested 14-3-3 positive more frequently than NINDDs, although frank 14-3-3 presence was seen much more often in CJD cases. CSF cystatin C concentration did not differ between IDE, NMO/iATM, and NINDDs cases, but was significantly higher in CJD compared to other groups, with the exception of NMO/iATM cases. After a median follow-up of 6.7 (1.5-15.3) years, 39 IDE patients converted to MS, while 7 remained monophasic. CSF tau, 14-3-3 and cystatin C were not correlated to IDE severity and recovery, to risk of MS conversion, or to subsequent disability and relapse rate in MS patients. Severe clinical onset was independently associated with incomplete IDE recovery, the presence of at least 3 periventricular lesions on baseline MRI with relapse risk and conversion to MS, while initial pyramidal involvement and number of relapses with long-term disability in MS cases. Conclusions: The three combined biomarkers provided indications about the underlying pathological processes in distinct CNS disorders. CSF tau showed potential diagnostic utility in differentiating between IDEs suggestive of MS and NMO/iATM. Although the proposed CSF biomarkers panel seems to lack predictive value for IDEs, clinical, MRI and neurophysiological parameters are here confirmed as useful prognostic indicators in this group of patients.