La valutazione del turnover osseo in pazienti affette da carcinoma della mammella con metastasi ossee: analisi delle diverse possibili componenti

Introduzione: E’ noto che i pazienti con carcinoma della mammella (BC) e malattia metastatica scheletrica (MTO) presentano livelli di turnover osseo particolarmente elevati. I livelli di CTX e NTX hanno un importante significato prognostico, negativo se elevati, sul rischio di complicanze scheletriche (SRE), sulla progressione della malattia metastatica e sulla sopravvivenza, e positivo se normalizzati da acido zoledronico (ZOL). Gli alti livelli di CTX si attribuiscono comunemente alla presenza delle MTO per cui l’effetto dello ZOL su NTX e CTX viene interpretato come un effetto sulle lesioni metastatiche. In realtà molte sono le componenti che possono contribuire al pool del CTX e NTX circolanti (menopausa, ipovitaminosi D, metastasi, inibitori dell’aromatasi (AI)). Scopo dello studio: analizzare quali siano le componenti del turnover osseo (CTX) in pazienti BC e MTO, utilizzando il confronto tra le 3 condizioni maggiormente rappresentative di incremento del turnover osseo in queste pazienti (la menopausa, l’uso di AI, e la metastasi ossea). Materiali e Metodi: E’ stata studiata una coorte 407 donne composta da: Gruppo PMO, 304 donne con osteoporosi postmenopausale; Gruppo AIM-, 73 donne con BC in terapia da almeno un anno con AI senza MTO; Gruppo AIM+, 30 donne con BC e MTO accertate (media 3+1) in terapia con AI. I tre sottogruppi erano confrontabili per età, peso e altezza. Nessuna donna aveva mai assunto bisfosfonati e/o farmaci per l’osteoporosi. Tutte le pazienti sono state supplementate con colecalciferolo 300.000 UI 1fl al dì per 2gg consecutivi. Dopo 15 gg (T0) è stato somministrato ZOL 5 mg 1fl e.v. CTX, PTH, VITD, calcemia sono stati dosati a livello basale (T0) e dopo 7 gg (T7). Risultati: Al T0 il CTX nelle pazienti AIM+ era significativamente più elevato rispetto alle pazienti AIM- ed alle PMO con valori notevolmente superiori rispetto al range premenopausale (0.130-0.390 ng/ml) in tutti i gruppi. Dal confronto dei livelli di CTX al T0 tra i tre gruppi emerge che nelle AIM+ circa il 60% del CTX (0.620 ng/ml) derivava dal tessuto osseo “non metastatico” (menopausa e AI: 50% e 12% circa rispettivamente) ed il 40% (0.410 ng/ml) potrebbe derivare dal rimodellamento metastatico. Al T7 dopo ZOL il CTX rientrava nel range premenopausale in tutti i gruppi. Tuttavia mentre la riduzione del CTX era pressoché totale nei pazienti non metastatici (-89% nelle PMO e -93% nelle AIM-) nel gruppo AIM+ il calo era significativamente inferiore (-73%; p 0.002 vs AIM- e PMO). Dopo ZOL data la pressoché completa soppressione del turnover extrametastatico il 78% dei livelli di CTX (0.170 ng/ml) rappresenta l’attività della metastasi nei soggetti AIM+ . Conclusioni: I nostri dati indicano che: 1) il turnover dello scheletro “non metastatico” contribuisce per la maggior parte al pool di CTX circolante in pazienti con BC e MTO (per menopausa, AI); 2) le variazioni dopo terapia con ZOL sono in gran parte legate all’effetto sulla componente “benigna” del turnover osseo, gettando nuova luce sull’interpretazione dell’effetto di ZOL sugli SRE e la sopravvivenza; 3) probabilmente dopo terapia con ZOL, le variazioni del CTX, pur nell’ambito del range di normalità potrebbero essere interpretabili come espressione dell’attività della malattia metastatica ossea.

Introduction: Breast cancer patients (BC) with bone metastatic disease are characterized by very high levels of bone turnover. CTX and NTX levels in these patients have a significant prognostic value as to the following risk of skeletal related events (SRE), which is negative if these markers are high and positive if they are normalized by therapy with zoledronic acid (ZOL). CTX high levels are usually ascribed to the presence of bone metastatic disease and so the positive prognostic results correlating with the normalization of bone turnover are usually considered the effect of ZOL on bone metastatic disease. Actually many factors should be considered in the analysis of the components which may contribute to the elevation of bone resorption markers (bone metastases, aromatase inhibitors therapy(AI), menopause, hypovitaminosis D). Aim of the study: analyzing the main components of bone turnover (CTX) in breast cancer patients with bone metastatic disease, comparing the three major determinants of elevated bone turnover in these patients (bone metastases, aromatase inhibitors therapy and postmenopausal status). Material and Methods: The population was constituted by 407 women belonging to three different groups: 304 patients affected by postmenopausal osteoporosis (PMO group); 73 patients with non-metastatic breast cancer treated with aromatase inhibitors since at least one year (AIM- group) and 30 patients with breast cancer and bone metastatic disease also treated since at least one year with aromatase inhibitors (AIM+ group). The three groups had similar anthropometric characteristics. Nobody had ever assumed any therapy such bisphosphonates or other anti-osteoporotic therapies. All patients were treated with cholecalciferol 300.000 IU daily for two consecutive days. After 2 weeks (T0), patients were infused with zoledronic acid 5 mg (ZOL). Bone metabolic parameters such as CTX, PTH, 25 (OH)VIT.D and calcium, were measured at basal level (T0) and after 1 week (T7). Risults: At TO, AIM+ patients had CTX levels significantly higher than the patients in the AIM- and PMO groups. In all groups CTX levels were markedly increased compared to the premenopausal range (0.130-0.390 ng/ml). Comparing the different CTX levels in the three groups, we found at T0, that in the AIM+ group about the 60% of CTX (0.620 ng/ml) resulted from the non–metastatic bone tissue (due to postmenopausal status and AI therapy: about 50% and 12% respectively) with the 40% (0.410 ng/ml) that could derive from the metastatic remodeling. At T7, after ZOL infusion, CTX levels resulted normalized in all patients, returning in the premenopausal range. However while in non-metastatic patients the CTX reduction was almost complete (-89% in PMO and -93% in AIM-) in the AIM+ group the reduction was significantly smaller (-73%; p 0.002 vs AIM- e PMO). Moreover, after ZOL infusion, since the almost complete suppression of extra-metastatic bone turnover, the 78% of CTX levels (0.170 ng/ml) could be considered as expression of the activity of the metastatic bone in the AIM+ patients. Conclusions: Our data show that: 1) Bone turnover elevation in patients with bone metastatic breast cancer derives mainly from extra-metastatic bone, being influenced by the postmenopausal status and the aromatase inhibitors therapy; 2) CTX changes after ZOL treatment are likely due to the effect on the benign component of bone turnover so leading to interpret in a new way the data regarding the positive prognostic effects obtained by ZOL on SRE and overall survival; 3) CTX changes after ZOL treatment, even if occurring in the normality range, could be expression of the activity of bone metastatic disease.