ASSOCIATION BETWEEN PHENOTYPES AND METABOLIC ABNORMALITIES IN WOMEN WITH PCOS

Associazione fra fenotipi e anomalie metaboliche nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico Premesse. La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una patologia eterogenea. In base alle decisioni prese nella Consensus Conference tenutasi a Rotterdam nel 2003 (Fertil Steril 2004;81:19), la diagnosi di PCOS può essere oggi posta in presenza di diverse combinazioni di tre caratteristiche: iperandrogenismo clinico e/o biochimico, oligo-anovulazione cronica, aspetto micropolicistico delle ovaie. Tuttavia è ancora discusso se le donne diagnosticate come PCOS in base a queste diverse combinazioni rappresentino realmente diversi fenotipi della stessa patologia. Molte donne affette da PCOS mostrano anche insulinoresistenza e altre alterazioni metaboliche. Questi elementi al momento non hanno significato diagnostico ma sono aspetti considerati importanti per la salute di queste pazienti. Scopo. Scopo dello studio è stato valutare se l'insulinoresistenza e le anomalie metaboliche si associno in maniera simile ai diversi elementi utilizzati per la diagnosi di PCOS. Materiali e metodi. Nello studio sono state incluse 114 donne con PCOS, diagnosticata secondo i criteri di Rotterdam (età media+DS 24.1+5.6 anni, BMI 30.1+8.6 kg/m2), e 35 controlli sani con peso normale. L'iperandrogenismo è stato valutato clinicamente e attraverso il dosaggio di testosterone totale e SHBG, utilizzando la formula di Vermeulen per il calcolo del testosterone libero (J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666). Nelle donne con più di 8 cicli mestruali/anno, per verificare la funzione ovulatoria è stato misurato il progesterone sierico in fase luteale. L'ecografia pelvica è stata eseguita quando possibile per via transvaginale, misurando il numero dei follicoli ovarici con i loro diametri e il volume di entrambi gli annessi. Inoltre, queste pazienti sono state anche sottoposte a clamp euglicemico iperinsulinemico, metodica gold standard per la valutazione della sensibilità insulinica in vivo, a flussimetria Doppler delle arterie uterine, con misurazione degli indici di pulsatilità e resistenza, a OGTT 75 g, per determinare la tolleranza glucidica, e alla misurazione dei livelli sierici dei lipidi e dell'acido urico. Risultati. Di queste donne con diagnosi di PCOS l'80% aveva iperandrogenismo, l'88% oligoanovulazione e il 90% una morfologia policistica dell’ovaio. Sulla base dei valori di utilizzazione insulino-stimolata di glucosio durante il clamp il 65% delle pazienti presentava insulinoresistenza. Inoltre il 36% di loro aveva una sindrome metabolica, secondo i criteri IDF 2009 (Circulation 2009;20:1640). Le donne con PCOS presentavano numerose differenze antropometriche, metaboliche ed endocrine rispetto ai controlli. Confrontando gruppi di donne con BMI simile molte di queste differenze non erano più significative. Tuttavia, la glicemia a digiuno e la sensibilità insulinica rimanevano statisticamente diverse nelle donne con PCOS e nei controlli. La sensibilità insulinica era sensibilmente più bassa nelle donne con PCOS che avevano iperandrogenismo rispetto a quelle senza tale caratteristica. Analogamente, altre caratteristiche metaboliche erano diverse in questi due sottogruppi di donne con PCOS. Invece, l'oligoanovulazione e gli aspetti ecografici delle ovaie non si associavano con le caratteristiche metaboliche di questi soggetti. Includendo il BMI come covariata, l'associazione tra iperandrogenismo ed insulinoresistenza si attenuava ma non scompariva. L'indice di pulsatilità e quello di resistenza delle arterie uterine erano entrambi significativamente più alti nelle donne con PCOS che nei controlli (p<0.001). Tali parametri correlavano con i livelli di SHBG e testosterone libero, ma non con le caratteristiche antropometriche e metaboliche di queste donne. Conclusioni. L'insulinoresistenza e la sindrome metabolica sono reperti frequenti nelle giovani donne con PCOS. L'eccesso di massa grassa si associa con l'iperandrogenismo e le anomalie metaboliche, ma non rende completamente conto della relazione tra iperandrogenismo e insulinoresistenza. Tra gli elementi attualmente utilizzati per la diagnosi di PCOS solo l'iperandrogenismo è associato con l'insulinoresistenza e altre anomalie metaboliche, mentre non lo sono l'oligoanovulazione e la morfologia policistica dell’ovaio. Questi dati suggeriscono che le donne con PCOS normoandrogeniche possono avere una condizione clinica meno severa. Le donne con PCOS presentano anche alterazioni flussimetriche delle arterie uterine, che si associano all'iperandrogenismo ma non alle anomalie metaboliche e antropometriche.

Association between phenotypes and metabolic abnormalities in women with polycystic ovary syndrome Background. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous disorder. According to the current Rotterdam criteria (Fertil Steril 2004;81:19) it may be diagnosed according to the presence of different combinations of three features, namely clinical and/or biochemical hyperandrogenism, chronic oligo-anovulation and ultrasonographic appearance of the ovaries. However, it is still under debate whether subjects diagnosed by these different combinations truly represent different phenotypes of the same condition. Many PCOS women show insulin resistance and other metabolic alterations, which are considered a relevant health issue in this condition. Aim. The aim of this study was to assess whether the different elements used in PCOS diagnosis similarly cluster with insulin resistance and metabolic abnormalities. Subjects and Methods. This study included 114 women with PCOS (mean age+SD 24.1+5.6 yr, BMI 30.1+8.6 kg/m2), diagnosed according to the Rotterdam criteria, and 35 normal-weight healthy controls. Hyperandrogenism was assessed by clinical examination and serum testosterone and SHBG assay, with calculation of free testosterone concentrations by the Vermeulen formula (J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666). In women with more than 8 menses per year, oligo-anovulation was assessed by luteal phase measurement of serum progesterone. Ovarian ultrasonography was carried out, when possible, with a transvaginal approach, recording the number of the follicles and their diameters, and the ovarian volume in both ovaries. In addition, insulin sensitivity was measured by the glucose clamp technique, uterine arteries pulsatility and resistance indices were measured by Doppler analysis, glucose tolerance was assessed by 75g OGTT. Serum lipids and uric acid were also measured. Results. Among these PCOS women, 80% had hyperandrogenism, 88% had oligo-anovulation and 90% had polycystic ovaries. Insulin induced glucose utilization in the clamp studies was reduced in 65% of subjects and the metabolic syndrome was diagnosed, according to the IDF 2009 criteria (Circulation 2009;20:1640), in 36% of them. A number of anthropometric, metabolic and endocrine features were different between PCOS women and controls. When BMI-matched groups were compared, many of these differences were no longer statistically significant. However, fasting glucose and insulin sensitivity, as well as the expected differences in serum androgens, remained statistically different between the groups. Insulin sensitivity was significantly lower in hyperandrogenic than in non-hyperandrogenic PCOS women. Similarly, other metabolic features were different between these two subgroups of patients. However, both oligo-anovulation and the ultrasonographic features of the ovaries were not associated with the metabolic features. Inclusion in the analysis of BMI, as a covariate, reduced but did not eliminate the association between hyperandrogenism and insulin resistance. At Doppler analysis, both the pulsatility index and the resistance index of the uterine arteries were significantly higher in PCOS women than in controls (both p<0.001) and these differences were maintained when BMI-matched subjects were compared. These features correlated with SHBG and free testosterone levels, whereas no relationships were found with the metabolic features. Conclusions. Insulin resistance and the metabolic syndrome are common findings in young PCOS women. Fat mass excess is associated with both hyperandrogenism and the metabolic abnormalities, but it does not entirely account for the relationship between androgen excess and insulin resistance. Among the elements currently used for diagnosing PCOS, only hyperandrogenism is associated with insulin resistance and the other metabolic abnormalities of these women, whereas oligo-anovulation and polycystic ovaries are not. These findings suggest that non-hyperandrogenic PCOS women may have a less severe clinical condition. PCOS is also characterized by Doppler flussimetric alterations of the uterine arteries, which are associated with hyperandrogenism, but not with the anthropometric and metabolic abnormalities.