Studio di coorte sulle apnee centrali ed ostruttive in pazienti affetti dainsufficienza cardiaca cronica su base sistolica:prevalenza e caratteristiche cliniche,evidenza di attivazione neuroendocrina edimplicazioni prognostiche dei disturbi respiratori durante il sonno- Risultati del Verona Congestive Heart Failure Sleep Study -

Background: i disturbi respiratori durante il sonno, apnee centrali ed ostruttive (sleep disordered breathing- SDB), possono contribuire alla progressione dell'insufficienza cardiaca ed esercitare effetti aritmogeni incrementando l'attività del sistema nervoso simpatico diretta al cuore, ai reni ed ai vasi sanguigni, inducendo la sintesi di mediatori infiammatori ed attraverso effetti meccanici diretti a livello miocardico. La stimolazione persistente del sistema neuroendocrino, con produzione di catecolamine e neurormoni, ha effetti negativi nell'insufficienza cardiaca ed è rappresentata dai livelli circolanti di Cromogranina A (CgA) che potrebbero risultare ulteriormente incrementati nei pazienti con apnee notturne. Scopo: rilevare la prevalenza di SDB nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica; valutare se le apnee notturne costituiscano un fattore di rischio per scompenso cardiocircolatorio acuto ed insorgenza di aritmie ventricolari potenzialmente fatali in pazienti con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra; misurare i livelli circolanti di CgA nei pazienti con scompenso cardiaco affetti e non affetti da apnee notturne per determinarne le differenze. Metodi: 82 pazienti con segni e sintomi di insufficienza cardiaca cronica e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF<40%) sono stati sottoposti a poligrafia notturna domiciliare. L'indice di apnea-ipopnea (AHI) è stato definito come il numero di apnee o ipopnee per ora di sonno ed i soggetti con AHI ≥10 eventi/ora sono stati considerati affetti da SDB. In 56 pazienti con insufficienza cardiaca clinicamente stabile ed in trattamento medico ottimale è stato condotto uno studio prospettico con follow-up mediano di 18 mesi per rilevare l'incidenza di episodi di scompenso cardiocircolatorio acuto; 46 di questi pazienti erano stati sottoposti a terapia di resincronizzazione cardiaca ed impianto di defibrillatore automatico (CRT-ICD) almeno sei mesi prima dell'ingresso nella coorte, in questi pazienti è stato condotto un ulteriore studio volto ad identificare aritmie potenzialmente fatali correttamente riconosciute o trattate dal defibrillatore. I livelli sierici di CgA sono stati misurati in 50 pazienti nel corso dello studio. Risultati: la presenza di SDB è stata rilevata in 49 su 82 pazienti (59,8%); la prevalenza di apnee ostruttive e centrali è risultata rispettivamente del 37,8% e del 22%. All'analisi di Kaplan Meier i pazienti con SDB hanno mostrato una sopravvivenza libera da episodi di scompenso cardiocircolatorio significativamente ridotta rispetto ai pazienti senza SDB (15 vs 24 mesi, logrank test p=0,03). All'analisi multivariata secondo il modello di Cox i disturbi respiratori durante il sonno sono risultati associati ad un rischio di scompenso cardiocircolatorio 2,86 volte superiore (95% CI: 1,09-7,52; p=0,03); la fibrillazione atriale si è rivelata un predittore di insufficienza cardiaca acuta indipendente dalle apnee notturne e da altri fattori di confondimento (Hazard Ratio-HR: 3,14; 95% CI: 1,28-7,70 p=0,01). Aritmie ventricolari maligne sono state registrate o trattate dal defibrillatore in 24 su 46 pz (52%) ed il 75 % dei pazienti che hanno mostrato eventi aritmici erano affetti da SDB rispetto al 41% dei soggetti che non hanno sviluppato aritmie (p=0,01). L'intervallo di tempo tra l'ingresso nella coorte e la prima aritmia era significativamente più breve nei pazienti con apnee notturne (logrank test p=0,01 all'analisi di Kaplan-Meier); il modello multivariato di Cox ha mostrato che un indice di apnea-ipopnea superiore a 22 ev/h è un predittore di incidenza di aritmie ventricolari potenzialmente fatali in pazienti sottoposti ad impianto di defibrillatore automatico in prevenzione primaria per insufficienza cardiaca su base sistolica (HR 3,53; 95%CI: 1,49-8,64; p=0,006). I livelli circolanti di CgA sono aumentati nei pazienti con apnee notturne rispetto ai pazienti senza apnee(165,3 ± 39,6 ng/mL vs 72,8 ± 9,4 ng/mL) ed all'analisi di regressione multivariata sono risultati associati all'AHI tenendo conto degli effetti della frazione di eiezione ventricolare sinistra e della classe NYHA (r=0,377; p<0,01). Conclusioni: i disturbi respiratori durante il sonno rappresentano una comorbidità frequente nei pazienti con ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro e sono un fattore di rischio per episodi di scompenso cardiocircolatorio acuto ed aritmie ventricolari maligne in pazienti trattati con terapia medica ottimale e resincronizzzione cardiaca. I livelli sierici di Cromogranina A sono aumentati nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica ed apnee di frequenza superiore a 22 ev/h e potrebbero esprimere l'attivazione neuroendocrina secondaria alle apnee in questi soggetti indipendentemente dall'entità della disfunzione sistolica e dalla classe NYHA.

Background: sleep disordered breathing (obstructive and central sleep apnea)(SDB) may contribute to progression of congestive heart failure (CHF) and may exert pro-arrhythmic effects by eliciting greater sympathetic outflow to the heart, kidney and resistence vessels, by inducing production of proinflammatory mediators and by direct mechanical stimulation of the myocardium; persistent activation of the neuroendocrine system, notably adrenergic and neurohormonal systems, is maladaptative in heart failure and Cromogranin A (CgA) may represent a marker of enhanced neuroendocrine activity in CHF due to comorbid sleep apnea. Hypothesis: to investigate the prevalence of SDB in CHF patients; to determine whether SDB is a risk factor for acute heart failure decompensation and life-threatening ventricular arrhythmia in patients with CHF; to evaluate if CHF patients with SDB have augmented circulating levels of CgA compared to patients without sleep apnea. Methods: 82 consecutive patients with CHF and reduced left ventricular ejection fraction (LVEF<40%) were screened for SDB by unattended nocturnal poligraphy; the Apnea-Hypopnea Index (AHI) was defined as the number of apneas-hypopneas per hour of sleep; patients with an AHI ≥10 events/hour were considered as affected by SDB. 56 patients with stable CHF on optimal medical therapy were included in a prospective study to determine the incidence of acute heart failure decompensation during a median follow-up of 18 months; 46 patients were implanted with a cardiac resinchronization device with cardioverter defibrillator (CRT-ICD) 6 months before inclusion into the cohort and were further studied to collect data on appropriate device interventions and appropriately monitored life-threatening ventricular arrhythmias. Serum CgA was measured in 50 patients throughout the entire course of the study. Results: SDB was diagnosed in 49 out of 82 patients (59,8%). The prevalence of obstructive and central sleep apnea was 37,8% and 22% respectively. Kaplan Meier survival estimates showed a reduced acute heart failure free survival in patients with SDB compared to no SDB patients ( 15 vs 24 months, logrank test p=0,03). On multivariate Cox proportional hazard model SDB was independently associated to a 2,86 fold increased hazard ratio (HR) for acute heart failure (95% CI: 1,09-7,52; p=0,03); atrial fibrillation showed to be a predictor for heart failure decompensation after accounting for the presence of SDB and other confounding factors (HR: 3,14; 95% CI: 1,28-7,70 p=0,01). Malignant ventricular arrhythmia was detected or treated by ICD in 24 out of 46 patients (52%) and SDB was present in 75% of these patients compared to 41% of patients with no detected arrhythmia (p=0,01). Time period to first life threatening arrhythmia was significantly shorter in patients with SDB (logrank test p=0,01); multivariate stepwise cox models revealed an independent correlation for severity of SDB (AHI> 22 vs ≤ 22 events/hour) regarding monitored or treated ventricular arrhythmia (HR 3,53; 95%CI: 1,49-8,64; p=0,006) in primary prevention CHF patients. Serum CgA levels were elevated in patients with AHI>22 ev/h compared to patients with mild or no sleep apnea (165,3 ± 39,6 ng/mL and 72,8 ± 9,4, respectively); on multiple regression analysis AHI was correlated to CgA circulating levels after accounting for LVEF and NYHA class (r=0,377; p<0,01). Conclusions: sleep disordered breathing is an highly prevalent comorbidity in patients with systolic heart failure and is independently associated with an increased risk of heart failure decompensation and malignant ventricular arrhythmia in patients on optimal medical therapy treated with cardiac resinchronization. CgA circulating levels are elevated in CHF patients with AHI>22 ev/h and may represent neuroendocrine activity elicited by sleep apnea.