Anti-TNF alpha active immunization is effective in chronic established inflammatory disease: long term study in a TNFalpha transgenic model of arthritis

Premesse: L’immunoterapia passiva contro la citochina proinfiammatoria tumor necoris factor alfa (TNFa) con anticorpi monoclonali o recettori solubili ha dimostrato la sua efficacia nelle malattie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide; tuttavia una percentuale consistente di pazienti mostra una resistenza primitiva o secondaria a questi trattamenti, i cui costi sanitari sono peraltro molto elevati. Fra le strategie alternative per bloccare il TNFa vi è l’immunoterapia attiva (vaccinazione ) anti-TNFa. Questo lavoro mira a dimostrare l’efficacia terapeutica e a studiare le conseguenze a lungo termine della vaccinazione anti-TNFa nel modello di artrite sperimentale del topo transgenico per il TNFa umano (TTg), che sviluppa un’artrite spontanea a partire dalle 8 settimane di età Materiali e Metodi: i topi TTg sono stati immunizzati con un eterocomplesso TNFα- enocianina di keyhole limpet detto ChinoideTNFα, dopo lo sviluppo dell’artrite. Le artriti sono state valutate sul piano clinico ed istologico e i titoli e la capacità neutralizzante degli anticorpi anti-TNFα mediante metodica ELISA e L929 rispettivamente. Risultati: I topi immunizzati con ChinoideTNFα hanno mostrato un drammatico miglioramento dell’artrite rispetto ai topi di controllo. Fra le settimane 27 e 45 i topi immunizzati mostrarono un aggravamento dell’artrite e una parallela diminuzione del titolo di anticorpi anti-TNFα. Una dose di richiamo di ChinoideTNFα invertì l’aggravamento clinico incrementando il titolo di anticorpi anti-TNFα. Alla settimana 45 l’istologia confermò la minore progressione dell’artrite nei topi immunizzati con il ChinoideTNFα. L’iniezione di TNFα umano non complessato nel chinoide non fu in grado di indurre una risposta contro il TNFα nei topi immunizzati Conclusioni L’immunizzazione attiva (vaccinazione ) contro il TNFα umano mediante ChinoideTNFα dimostra un’efficacia terapeutica duratura ma reversibile in un modello di artrite già sviluppata, ponendo le basi per una potenziale applicazione nella patologia umana.

Background. . Passive blockade of Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) has demonstrated high therapeutic efficacy in chronic inflammatory diseases, such as Rheumatoid Arthritis (RA), although some concerns remain such as occurrence of resistance and high cost. These limitations prompted investigations of an alternative strategy to target TNF-α. This study sought to demonstrate a long-lasting therapeutic effect on established arthritis of an active immunotherapy to human (h) TNF-α, and to evaluate the long-term consequences of an endogenous anti-TNF-α response. Methods. hTNF-α transgenic (TTg) mice, which spontaneously develop arthritis from 8 weeks of age, were immunized with a heterocomplex (TNF-K) composed of hTNF-α and Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), after the disease onset. We evaluated arthritides by clinical and histological assessment, and titers of neutralizing anti-hTNFα antibody by ELISA and L929 assay. Results. Arthritides were dramatically improved compared to control mice at week 27. TNF-K treated mice exhibited high levels of neutralizing anti-hTNF-α antibodies. Between weeks 27 and 45, all immunized mice exhibited symptoms of clinical deterioration, and a parallel decrease in anti-hTNF-α neutralizing antibodies. A maintenance dose of TNF-K reversed the clinical deterioration and increased the anti-hTNF-α antibody titer. At 45 weeks TNF-K long-term efficacy was confirmed by low clinical and mild histological scores for the TNF-K treated mice. Injections of unmodified hTNF-α did not induce a recall response to hTNF-α in TNF-K immunized mice. Conclusions. Anti-TNF-α immunotherapy with TNF-K has a sustained but reversible therapeutic efficacy in an established disease model, supporting the potential suitability of this approach in treating human disease.