The role of genetics in the vulnerability to psychosis and in predicting clinical outcome. Data from the Psychosis Incident Cohort Outcome Study (PICOS)

Nonostante ci siano forti evidenze che sostengono una base genetica per la schizofrenia e il disturbo bipolare, non sono stati ancora identificati i geni responsabili di tali patologie che sono malattie complesse e multifattoriali, in cui la componente genetica interagisce con fattori ambientali. Inoltre, i risultati deludenti e contraddittori degli ultimi anni degli studi di genetica in ambito delle psicosi posso essere dovuti alle intrinseche caratteristiche del fenotipo studiato: la “diagnosi” di schizofrenia e di disturbo bipolare. Infatti benché la diagnosi fatta secondo i criteri DSM o ICD è indubbiamente di enorme utilità clinica, non fornisce informazioni circa la natura fondamentale della schizofrenia che è stata concettualizzata come un disturbo eterogeneo. Di conseguenza, per ottenere una classificazione corretta delle psicosi, è importante capire se il gruppo eterogeneo di sindromi che vengono diagnosticate come schizofrenia sono una o più patologie e per fare ciò, dovrebbe essere studiata la relazione tra il fenotipo e il genotipo, per determinare se una specifica variazione in un gene aumenta il rischio per una specifica forma di malattia. Un possibile approccio per affrontare la questione è quella si esaminare la relazione tra le caratteristiche cliniche della psicosi e le varianti genetiche, e non solo selezionare i casi sulla base della diagnosi di schizofrenia o disturbi bipolare. Su tali presupposti teorici si è svolto il lavoro di ricerca, che ha avuto l’obiettivo di studiare, all’interno di una coorte di pazienti all’esordio psicotico, se alcune varianti genetiche sono responsabili dell’insorgenza delle psicosi e di determinare uno specifico pattern clinico di presentazione. È stata inoltre studiata l’associazione tra un endofenotipo (i Neurological Soft Signs, NSS) e la presentazione clinica. Lo studio si è svolto all’interno del progetto PICOS (Psychosis Incident Cohort Outcome Study). Quest’ultimo è uno dei più ampi progetto di ricerca multicentrici mai svolti in Italia sui pazienti all’esordio psicotico. È stato svolto in Veneto e circa l’80% dei Dipartimenti di Salute Mentale ha aderito. Nel periodo compreso tra il 1 gennaio 2005 e il 31 dicembre 2008, è stata reclutata una coorte di pazienti che si sono presentati per la priva volta ai Centri di Salute Mentale per un episodio psicotico e caratterizzata attraverso una serie di valutazioni cliniche, demografiche, ambientali, neuropsicologiche e biologiche. È stato effettuato il follow up ad un anno ed è in corso il follow up a 2 e 5 anni. I pazienti sono stati valutati attraverso una serie di strumenti standardizzati tra cui: Schedule for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN), Scale for the Assessment of Positive and Negative Symptoms (PANSS), Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale (BRMRS), Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), Global Assessment of Functioning Scale (GAF), Premorbid Adjustment Scale (PAS); Test d’Intelligenza Breve (TIB, Sartori et al, 1997), the Italian version of the New Adult Reading Test (NART), Neurological Evaluation Scale (NES); Family Interview For Genetic Studies (FIGS). A ciascun paziente è stato chiesto di sottoporsi a prelievo ematico per l’estrazione del DNA, che è stato successivamente genotipizzato utilizzando diverse SNPs dei seguenti geni candidati: DTNBP1, NRG1, DISC1, COMT, DAOA/G30, BDNF, DRD2, DRD3, MAOA. Nel contesto del progetto PICOS sono stati reclutati e valutati 351 pazienti: il 24% ha ricevuto una diagnosi di schizofrenia, il 55% di psicosi non affettiva non schizofrenia, il 21% di psicosi affettiva. Di questi 213 hanno dato il loro consenso all’analisi genetica. Inoltre, per effettuare lo studio caso-controllo, è stato reclutato presso il Servizio Trasfusionale di Verona il gruppo di controllo costituito da 514 soggetti, simili ai pazienti per caratteristiche etniche e area di residenza. È stato trovato che alcuni aplotipi nei geni DISC1, NRG1 e DAOA sono maggiormente presenti nei pazienti che nei controlli, rappresentando un fattore di rischio per lo sviluppo della psicosi. Inoltre 62 pazienti sono stati sottoposti a valutazione neurologica con la scheda NES. È stato riscontrato che i pazienti con più NSS nelle sottoscale “capacità di effettuare atti motori in sequenza” e “capacità sensoriale” sono quelli che hanno più sintomi negativi e che in generale hanno punteggi più elevati alla PANSS. Lo studio PICOS indica che i NSS non sono un artefatto o un epifenomeno della gravità delle psicosi e che sono presenti già all’esordio della malattia. Per il fatto che è ancora da chiarire se i NSS sono un segno di tratto o di stato delle psicosi, o entrambi, è necessario effettuare studi longitudinali per confermare la loro stabilità durante il decorso della malattia. In conclusione, le difficoltà nel definire in modo chiaro e definitivo la componente genetica alla base delle psicosi rispecchia la loro marcata eterogeneità clinica e neurobiologica. Manca ancora un modello complessivo in grado di studiare tale eterogeneità. In futuro sarà necessario condurre studi che definiscano quali aspetti persistenti del profilo psicotico possono avere una patogenesi biologica, da contrapporre a sintomi fluttuanti mediati dalla componente ambientale.

While the evidence for a genetic contribution to schizophrenia and bipolar disorder is strong, the genetics is complex with environmental factors contributing as well. The inconsistent results and disappointing findings of genetic research into functional psychosis may be due to the intrinsic characteristics of the phenotypes under investigation: the “diagnosis of schizophrenia” and the “diagnosis of bipolar disorder”. Although the DSM/ICD definition of schizophrenia/bipolar disorder has an undoubtedly high clinical utility, it does not provide information about the fundamental nature of the illness. For example, the manifest clinical heterogeneity of schizophrenia, combined with a failure, to date, to demonstrate the existence of a unitary disease process, has led to the conceptualization of schizophrenia as a heterogeneous disorder. Consequently, to obtain a correct classification of psychosis, it is important to understand whether the heterogeneous group of syndromes placed under schizophrenia specific diagnosis is one, or many, diseases. To achieve this aim, the relationship between phenotype and genotype pattern should be ascertained, to detect whether specific variation in a gene imparts risk for a specific form of the illness. One approach to resolve this controversy is to examine the relationship between the clinical features of illness and genetic factors, in addition to selecting cases on the basis of a specific ICD-10 or DSM IV diagnosis of schizophrenia or bipolar alone. The present study aims, in a cohort of first episode psychosis, to study whether genetic variants are associated with functional psychosis and with one endophenotype (Neurological Soft Signs). Moreover it will be studied whether genetic polymorphisms can determine the clinical profile of psychosis at the onset of the illness. The present research was conducted within the broader framework of the PICOS study. The PICOS (Psychosis Incident Cohort Outcome Study) is one of the most comprehensive and largest multisite collaborative research projects ever done in Italy. It was performed in Veneto Region: among the Departments of Mental Health the vast majority has accepted to participate in the study, covering 81.4% of the total regional population (about 3.685.000 inhabitants). A representative cohort of subjects presenting with psychotic symptoms from January 1st 2005 till December 31st 2008 to Community Mental Health Services in the participating catchment areas has been characterized at baseline and then followed-up for 1 year: a comprehensive set of biological, environmental, demographic, clinical and neuropsychological variables were collected by interviewing both the individuals themselves and their carers. Patients were assessed with a set of standardized measures which include: Schedule for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN), Scale for the Assessment of Positive and Negative Symptoms (PANSS), Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale (BRMRS), Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D), Global Assessment of Functioning Scale (GAF), Premorbid Adjustment Scale (PAS); Test d’Intelligenza Breve (TIB, Sartori et al, 1997), the Italian version of the New Adult Reading Test (NART), Neurological Evaluation Scale (NES); Family Interview For Genetic Studies (FIGS). For each subject, venous blood samples (15 ml) were collected in EDTA-containing tubes and DNA was extracted. Several SNPs in DTNBP1, NRG1, DISC1, COMT, DAOA/G30, BDNF, DRD2, DRD3, MAOA genes were genotyped. In the context of PICOS, 351 patients, with a diagnosis of schizophrenia (24%), non affective (55%), and affective psychoses (21%) were assessed at baseline. Within this group, 213 patients gave their DNAs for the genetic analysis. In addition, 514 controls selected from a population similar to the patients with regard to ethnicity and area of residence were recruited from the Blood Transfusion Service in Verona and were genotyped. In the PICOS sample, it was found that some haplotypes in DISC1, NRG1 and DAOA occurred more often in cases compared to controls than expected by chance. Sixty-two subjects with a first-episode psychosis underwent the NSS evaluation. It was found that there is a relationship between having “high” NSS in “sensory” and “sequencing” neurological dysfunction scale and the severity of psychopathology and the negative dimensions. Moreover, patients with “high” NSS in the total score of NES have greater score in the negative dimension and in the total score of the PANSS. The PICOS study indicates that the NSS are not artefacts or epiphenomena of the severity of the illness and that they are present at the very onset of psychosis. Due to the fact that it remains inconclusive whether NSS could be a trait or state marker, or both, for schizophrenia, longitudinal studies are required to confirm the stability of NSS over the course of illness. In conclusion, the difficulties in gaining a consistent and clear-cut picture of the genetics of schizophrenia and bipolar disorder mirror the marked clinical and neurobiological heterogeneity of the disorder. A comprehensive global model to understand clinical heterogeneity in schizophrenia is still lacking. It will be necessary in the future to conduct studies that define persistent aspects of the psychotic profile which are more likely to represent an underlying biological pathogenesis as opposed to fluctuating, possibly environmentally mediated symptoms.