Sviluppo di un approccio sperimentale nella valutazione del danno e riparo del DNA per lo studio e la prevenzione del rischio genetico. Indagini su possibili meccanismi molecolari

Un agente genotossico chimico o fisico è in grado di alterare la struttura, il contenuto informazionale, la segregazione del DNA o inibirne, temporaneamente, la replicazione. Fra gli agenti mutageni o capaci di interagire in vario modo con il materiale genetico e di indurre una frequenza di mutazioni superiore a quella delle mutazioni spontanee, sono inclusi quegli agenti aventi caratteristiche genotossiche. Le mutazioni sono cambiamenti occasionali che si verificano nel materiale genetico di una cellula e che vengono trasmessi alla sua discendenza. Esse possono interessare il DNA in diversi modi e si possono classificare in mutazioni geniche o cromosomiche. Le prime consistono in cambiamenti nella sequenza del DNA e possono indurre un’alterazione dell’informazione genetica e dar luogo alla comparsa di un fenotipo mutante. Le mutazioni cromosomiche, invece, possono portare cambiamenti nel numero di interi assetti cromosomici o di singoli cromosomi (mutazioni cromosomiche numeriche), o nella sequenza del DNA lungo l’asse del cromosoma in seguito ad eventi di rottura (mutazioni cromosomiche strutturali). Se la mutazione è fissata nella linea germinale essa viene trasmessa alla progenie dell’individuo colpito manifestandosi con gravi conseguenze (malattie genetiche). Se le mutazioni interessano cellule somatiche, invece, hanno effetto direttamente sull’individuo e la cellula somatica colpita, replicandosi, darà luogo ad una progenie di cellule mutate. Queste mutazioni possono causare gravi danni alla cellula rivestendo un ruolo importante nell’eziologia di malattie degenerative come il cancro fino ad indurre apoptosi . Il processo della cancerogenesi è multifasico, segue diversi passaggi ognuno dei quali contraddistinto da numerose modificazioni molecolari e cellulari fino ad arrivare allo sviluppo del tumore e alla proliferazione delle cellule tumorali. L’iniziazione è un evento immediato che danneggia il genoma cellulare in modo irreversibile, a meno che non intervenga una riparazione del danno prima della replicazione cellulare. Se il danno al DNA non viene riparato dai meccanismi di difesa cellulare e l’alterazione interessa geni critici per l’omeostasi cellulare può avere inizio il processo di trasformazione neoplastica. La seconda fase, la promozione, non è dovuta ad un danno diretto del DNA, è reversibile e può durare decenni. E’ la fase in cui si realizza l’espansione clonale delle cellule iniziate. Alle fasi di iniziazione e di promozione fanno seguito quelle di progressione, invasione e metastasi. La lunga latenza comporta il raggiungimento di una massa critica in grado di produrre un apprezzabile danno anatomo-patologico...

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