Studio dei meccanismi trasduzione del segnale che controllano l'attivazione integrinica nei leucociti

Il reclutamento leucocitario è un processo finemente modulato e svolge un ruolo fondamentale nel controllo della risposta immune. Il processo avviene attraverso una sequenza di più tappe controllate sia da molecole d’adesione sia da fattori attivanti. Il riconoscimento dell’endotelio vascolare da parte dei leucociti è tradizionalmente descritto come una sucessione di almeno tre eventi mediati da distinte famiglie di proteine (Fig1){1}. Le Selectine controllano il contatto iniziale (tethering) e il rotolamento (rolling) dei globuli bianchi circolanti sui carboidrati presentati dall’endotelio{2}. Il thetering consiste in una iniziale e transiente adesione dei leucociti sull’endotelio vasale, su leucociti già adesi o su piastrine; successivamente, l’adesione si fa più stabile ed i leucociti cominciamo a rotolare. Il lento movimento della fase di rolling permette ai leucociti di interagire con i chemoattrattanti esposti sulla membrana delle cellule endoteliale. Successivamente, i chemoattrattanti (come, ad esempio, le chemochine) inducono un segnale intracellulare, attraverso recettori a sette domini transmembrana accoppiati a proteina trimeriche G (GPCRs), che causa l’aumento dell’avidità integrinica (e quindi dell’adesività dei leucociti) per il controligando endoteliale appartenente alla famiglia delle proteine con domini immunoglobulinici. Quest’ultimo evento, che promuove l’adesione stabile (firm adhesion) e la migrazione transendoteliale dei leucociti, è ora conosciuto come segnale “inside-out”{3}. Partendo da questo semplice schema, recentemente sono stati fatti numerosi progressi nella comprensione e nella revisione del fenomeno. Inanzitutto, sono state meglio caratterizzate le fasi di rolling e di tethering durante le quali si sono viste partecipare, oltre alle Selectine, anche le integrine. Così, il dogma secondo cui il rolling doveva essere un processo indipendente dell’attivazione (integrinica) è stato inficiato dalla scoperta che le integrine α4 (e in certe condizioni anche le β2) potevano supportare il rolling prima dell’attivazione indotta da chemochine {4,5}.Il rolling quindi è stato nuovamente distinto in lento e veloce includento la possibilità che segnali intracellulari attivati da Selectine, e non solo da chemochine, possano giocare un ruolo nell’attivazione integrinica sotto flusso{6}. Queste osservazioni portarono a pensare che, durante il rolling, i segnali attivati da Selectine, 6 sebbene non in grado di attivare completamente le integrine, partecipino alla loro “preattivazione” (priming) per la sucessiva totale attivazione indotta da chemochine. Inoltre, negli ultimi anni è stata definitivamente identificata la modalità di attivazione integrinica indotta da chemochine e responsabile dell’arresto sotto flusso dei leucociti e sono stati ottenuti significativi avanzamenti nella comprensione degli eventi intracellulari che controllano l’intero processo. Dal momento in cui Selectine, Integrine, chemoattrattanti e i loro recettori sono stati identificati e si sono trovati possedere profili di espressione leucocita-specifici, si è sviluppato il concetto di “area-code” (letteralmente “codice postale”) tessuto-specifico {7-9}. In tale modello, le Selectine, le chemochine e le integrine generano una grande diversità combinatoriale in base alle diverse coppie di selettina-carboidrato, chemochinarecettore e integrina-ligando imunoglobulinico presentate rispettivamente sul leucocita o sulla cellula endoteliale. Il leucocita per migrare in un certo tessuto o organo deve riconoscere il “codice” espresso dal distretto vascolare del tessuto stesso. In assenza di “codice” il leucocita rimane nel circolo sanguigno. Un leucocita che è in grado di rotolare e di aderire, ma non di migrare, non si accumula nel tessuto e torna nel circolo sanguigno senza svolgere la propria funzione. La superficie del vaso sanguigno è campionata in cerca dei corretti elementi che compongano un giusto codice. Se il codice è giusto il leucocita completerà la sequenza e migrerà nel tessuto, altrimenti ritornerà nel circolo. Queste scoperte hanno fornito di recente spunto per importanti applicazioni in campo biomedico. Negli organi linfoidi, le molecole d’adesione PNAd e MAdCAM-1, insieme con i loro ligandi linfocitari e la coppia chemochina-recettore, creano un “codice” specifico per la migrazione dei linfociti nativi (naïve) {2}. In ogni caso, ad oggi, nessun “codice assoluto” di molecole specifiche per la migrazione in un esclusivo sito di migrazione è mai stato caratterizzato. Ad esempio, le mucine, Selectine, ed integrine come VLA-4 e LFA-1, sono state viste essere implicate nella migrazione di leucociti in diversi organi infiammati. Lo steso dicasi per le chemochine. Di fatto, esiste un considerevole livello di ridondanza e sovrapposizione, il che suggerisce che altri meccanimsi rendano il processo coerente e non abiguo. In realta’ dati recenti suggeriscono che paramteri quantitativi come le caratteristiche emodinamiche del vaso sanguigno (cioè flusso lento contro flusso veloce), il livello di densità (alto o basso) di molecole d’adesione, l’espressione di recettori per chemochine e, in fine, il momento di inizio del processo infiammatorio (presto Vs ritardato) possono specificatamente selezionare una sottopopolazione linfocitaria rispetto ad un’altra durante l’intero processo infiammatorio.

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