L'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) riduce la reazione simil-asmatica allergene-indotta nei porcellini d'India sensibilizzati

L’asma è una malattia in costante aumento in tutto il mondo, specialmente tra i bambini. La sua patogenesi è caratterizzata da un processo di infiammazione cronica delle vie aeree, che causa lo sviluppo di una limitazione del flusso aereo ed un aumento della reattività delle vie aeree in risposta a vari stimoli. Gli elementi caratteristici dell’infiammazione delle vie aeree sono un aumentato numero di eosinofili, mastociti, macrofagi e linfociti T attivati nella mucosa e nel lume delle vie aeree. In parallelo col processo di infiammazione cronica, il danno dell’epitelio bronchiale stimola i processi di riparazione che risultano in alterazioni strutturali e funzionali riferibili al rimodellamento. I ricorrenti episodi sintomatici e la limitazione reversibile delle vie aeree che caratterizzano l’asma rappresentano una risposta infiammatoria acuta che agisce su vie aeree strutturalmente e funzionalmente alterate. In molti casi l’asma è associata all’atopia, che è la predisposizione genetica a produrre un’eccessiva quantità di IgE dirette contro determinanti antigenici (epitopi), espressi dai più comuni allergeni. Fattori ambientali ed ereditari condizionano la presentazione dell’antigene da parte delle Antigen Presenting Cells (APC) ai linfociti T-helper in modo da favorire l’espansione dei cloni Th-2. Attraverso la secrezione di citochine, come l’ IL-4 e l’IL-13, le cellule Th-2 inducono lo switch isotipico dei linfociti B e attraverso la secrezione di citochine quali l’IL-3. l’IL-5 e il GM-CSF, stimolano la produzione, la differenziazione e la chemiotassi degli eosinofili. Sotto l’influenza delle citochine rilasciate dai cloni Th-2, le cellule B vengono stimolate a trasformarsi in plasmacellule secernenti IgE-antigene specifiche. I complessi IgE-antigene si legano ai recettori di membrana presenti su eosinofili e mastociti, che vengono attivati a rilasciare mediatori responsabili dell’infiammazione delle vie aeree e della broncoostruzione. L’aumentata espressione delle molecole di adesione (per esempio, P-selectina, VCAM-1 ed ICAM-1) e l’aumentato reclutamento dei neutrofili sono alcuni dei punti fondamentali nel processo fisiopatologico dell’asma. Il trattamento dell'asma si basa principalmente sull'utilizzo dei β2-agonisti per gli episodi acuti e dei glucocorticoidi per il trattamento a lungo termine. La comprensione dei fattori che regolano il passaggio dallo stato acuto a quello cronico e la comprensione del processo di rimodellamento delle vie aeree o della perpetuazione di ognuno di tali stadi della patogenesi dell'asma può aiutarci nell'identificare nuovi target per la terapia di tale patologia. In molti tipi cellulari coinvolti nella patogenesi dell'asma, l'ossido nitrico (NO) viene generato dai tre isoenzimi dell'NO-sintasi (NOS): la NOS neuronale (nNOS) e quella endoteliale (eNOS) sono Ca2+/calmodulina-dipendenti e vengono espressi costitutivamente; la NOS inducibile (iNOS) è Ca2+/calmodulina indipendente ed è principlamnete espressa durante l'infiammazione. L'induzione della trascrizione dell'iNOS è mediata da eventi precoci, incluso l'attivazione del fattore nucleare NF-kB da parte dei lipopolisaccaridi (LPS), dell'interleuchina 1β (IL-1β) e del TNF-α, ma anche dall'attivazione della STAT-1 (signal transducer and activator of transcription 1) da parte dell'interferone γ (IFN-γ). La NOS costitutiva genera piccole quantità di NO (nM), coinvolte nella regolazione di eventi fisiologici (difesa dell'ospite). Al contrario, l'espressione dell'iNOS genera elevati livelli di NO (μM), che producono effetti deleteri per l'organismo (danno infiammatorio tissutale). In accordo con la recente letteratura, l'NO che deriva dalla n/e NOS ha un ruolo cruciale nel prevenire l'attivazione dell'NF-kB e l'espressione dell'iNOS; infatti, nell'infiammazione precoce avviene spesso un chiaro declino dell'attività dell' n/eNOS ed una riduzione dell'NO endogeno. Quindi, il contrastare la precoce riduzione dell'NO fisiologico indotto dall'infiammazione potrebbe essere una potenziale strategia anti-infiammatoria. Molti studi clinici mostrano che l'NO gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'asma. Comunque non è ancora chaira la connessione fisiopatologica tra l'NO e l'asma, soprattutto per quanto riguarda la questione del quando l'NO risulta benefico o dannoso. L'NO esalato è aumentato nei pazienti con asma, per tale motivo è stato proposto come marker per monitorare l'infiammazione. L'NO esogeno ha proprietà broncodilatatorie e broncoprotettive ed il rilascio dell'NO esogeno da parte dell'n/e NOS induce stimoli broncocostrittori. Inoltre l'NO inibisce l'infiammazione mastocellule-dipendente mediata dall'istamina, dalla prostaglandina D2, dal leucotriene C4 e dal TNF-α. Nell'asma acuto, basse quantità di NO, ovvero quelle rilasciate dall'n/e NOS, sono sufficienti per proteggere, probabilmente attraverso lo scavenging delle specie reattive dell'ossigeno. Al contrario, alti livelli di NO, che riflettono l'upregulation dell'iNOS da parte delle citochine proinfiammatorie, possono produrre effetti deleteri, incluso l'aumento della permeabilità vascolare, il danno epiteliale delle vie aeree e l'infiltrazione leucocitaria. Comunque, sono limitate le evidenze che l'inibizione dell'iNOS possa essere terapeutica nell'asma. I dati contrastanti sul ruolo giocato dall'NO nell'asma possono essere spiegati da un difetto nel crosstalk putativo tra l'attività dell'n/e NOS e l'espressione dell'iNOS. Il tè verde è una delle bevande più diffuse in Oriente, in particolare in Giappone. Sin dall’antichità vengono riconosciute al tè verde proprietà medicinali, quali proprietà stimolanti, digestive, diuretiche, analgesiche ed antiossidanti. Dal 1970 gli effetti salutari del tè verde sono stati oggetto di numerosi studi scientifici, che hanno confermato le indicazioni della medicina tradizionale ed hanno scoperto altre attività farmaceutiche, quali quella antiaterosclerotica, ipocolesterolemica, anti-epatotossica, radioprotettiva, antimicrobica, anticariogena ed anti-tumorale. L’infusione delle foglie di tè verde contiene flavanoli (polifenoli catechine), flavonoli ed acidi fenolici. Tra i flavanoli isolati, i più importanti sono l’epigallocatechin 3-O-gallato (EGCG) e l’epigallocatechina, con marcata attività anti-ossidante. Studi caso-controllo seguiti in Giappone hanno dimostrato che il consumo di tè verde riduce in maniera significativa il rischio di cancro allo stomaco e al colon. Recenti studi hanno inoltre dimostrato che il tè verde possiede proprietà anti-ossidanti ed antiinfiammatorie. In particolare è stato recentemente descritto che l’EGCG ha una potente e specifica attività anti- STAT-1, indipendente dalla sua attività anti-ossidante ed è anche in grado di aumentare l'attività dell'n/e NOS. Questo apre una finestra alla possibilità di prevenire o ridurre quelle patologie in cui l’attivazione dello STAT-1 e l'aumento dell'attività dell'n/e NOS giocano un ruolo importante, come nell’asma.

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