Effetti del lisofosfolipide edelfosina e della tricostatina A sulla crescita di cellule di adenocarcinoma pancreatico e meccanismi molecolari associati

Gli alchilisofosfolipidi sono una classe di molecole di nuova generazione con forte attività antitumorale che agisce a livello delle membrane cellulari, anziché avere come bersaglio il DNA. In particolare, negli ultimi anni, l’attenzione si è concentrata su una in particolare di queste molecole, l’edelfosina. E’ stato dimostrato, soprattutto in cellule leucemiche, che l’utilizzo di edelfosina è in grado di indurre inibizione della proliferazione cellulare attraverso molteplici vie, quali, ad esempio, l’induzione dell’apoptosi, il blocco di ciclo cellulare, il blocco delle vie di traduzione del segnale, la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Infatti, esperimenti in vitro hanno messo in evidenza come l’edelfosina possa indurre aggregazione del recettore di Fas permettendo l’avvio di una cascata del segnale che porta a morte apoptotica. Inoltre, l’edelfosina interferisce con proteine appartenenti a determinate vie di traduzione del segnale bloccandone l’attività ed impedendo così la proliferazione cellulare. L’utilizzo, poi, di analoghi dell’edelfosina con inibitori delle deacetilasi istoniche ha mostrato un forte effetto sinergico sull’inibizione della proliferazione cellulare e sull’induzione dell’apoptosi, in associazione con l’inattivazione di ERK1/2 e di Akt. In questo lavoro abbiamo dimostrato che TSA ed edelfosina determinano inibizione della crescita cellulare in cinque linee di adenocarcinoma pancreatico. Entrambe queste molecole, però, non hanno mostrato effetto sulla crescita di fibroblasti primari umani. Abbiamo anche dimostrato che TSA ed edelfosina, in trattamento combinato, determinano un forte effetto sinergico sull’inibizione della proliferazione cellulare in tutte e cinque le linee analizzate. L’analisi dei profili di espressione genica ha messo in evidenza che TSA è in grado di indurre geni coivolti nella regolazione del ciclo cellulare, come p27 e p19 e che induce il gene proapoptotico Bim, mentre reprime il gene anti-apoptotico Bcl-W. Il trattamento con edelfosina non ha mostrato modulazioni significative dell’espressione genica, suggerendo che l’inibizione della proliferazione cellulare provocata da edelfosina possa agire con meccanismi diversi dalla regolazione della trascrizione genica.. Il trattamento combinato TSA/edelfosina, invece, ha messo in evidenza la regolazione di alcuni geni che intervengono in diversi processi biologici: Neuropilina-1 e Heat Shock Protein 90 regolano la proliferazione cellulare, Tissue Factor Pathway Inhibitor-2, Dineina, “Clusterina”, Death Inducine Protein intervengono nella regolazione dell’apoptosi, Proteina Chinasi-Calcio/Calmodulina-dipendente nella trasduzione del segnale e Angiopoietina-4 nel rimodellamento vascolare. Infine, esperimenti atti a chiarire quali fossero i meccanismi molecolari coinvolti nell’inibizione della crescita hanno dimostrato che nel trattamento con TSA le cellule vanno incontro a morte apoptotica e a blocco del ciclo cellulare in fase G2/M; nel trattamento con edelfosina non si osserva apoptosi, ma solo un blocco di ciclo in fase G1. Il trattamento combinato non mostra l’effetto sinergico in nessuno dei due fenomeni, suggerendo che i meccanismi coinvolti nell’inibizione della proliferazione e nell’instaurarsi del sinergismo siano altri e dovranno essere indagati ulteriormente.

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