Molecular pathology of hereditary hemochromatosis

L’emocromatosi ereditaria è una malattia genetica eterogenea, dovuta ad un alterato assorbimento intestinale di ferro. Le manifestazioni cliniche della patologia non trattata correlano con il grado di accumulo marziale e sono costituite da: artropatie, cardiopatia, diabete, endocrinopatie, cirrosi epatica ed epatocarcinoma. Tutte queste patologie possono essere prevenute da un trattamento di salassoterapia che rimuove il ferro in eccesso. Accanto alla forma classica della malattia, che è la più frequente ed è dovuta a mutazioni sul gene HFE, ne esistono altre varianti più rare dovute a mutazioni su diversi geni che codificano per proteine che regolano l’omeostasi marziale. L’elemento unificante di tutte le forme di emocromatosi ereditaria è dato da una inadeguata produzione o dall’inefficace azione dell’epcidina, l’ormone che regola l’assorbimento intestinale di ferro ed il suo riciclaggio da parte del macrofago. Gli obiettivi della presente tesi sono i seguenti: -mettere a punto una metodica in grado di dosare su larga scala la concentrazione di epcidina nel siero e nelle urine -comprendere meglio come avviene la risposta epcidinica all’assunzione orale di ferro nei soggetti affetti da emocromatosi genetica classica e in controlli sani -valutare il ruolo delle mutazioni non-HFE nella genesi delle malattie da sovraccarico marziale sia come determinanti singoli sia come “modificatori genetici” quando presenti in concomitanza con altre mutazioni -chiarire meglio le basi molecolari e la correlazione genotipo/fenotipo nella malattia della ferroportina, una forma particolare di emocromatosi ereditaria.

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