Poli (ADP-RIBOSO) polimerasi-1 e asma: inibizione dell'enzima e studio molecolare dell'effetto protettivo sull'infiammazione

L’asma è ancora oggi una patologia ad alta incidenza sulla popolazione. Si calcola che circa 300 milioni di persone in tutto il mondo ne siano affette ed è stato previsto un ulteriore massiccio incremento, dovuto prevalentemente alla forte industrializzazione di paesi in via di sviluppo (48). L’asma ha una fisiopatologia multifattoriale e complessa che interessa le piccole vie respiratorie. Le principali caratteristiche includono: broncocostrizione, infiammazione caratterizzata dalla presenza di eosinofili (il quale numero aumenta drammaticamente nel corso degli episodi acuti) e rimodellamento del tessuto polmonare (47). Le terapie attualmente disponibili non sono abbastanza efficaci, infatti migliorano i sintomi e diminuiscono gli attacchi acuti, ma non curano definitivamente la malattia. La necessità di individuare nuove strategie terapeutiche per l’asma è di concreta attualità (75). Le poli(ADP-riboso) polimerasi (PARPs) identificano una famiglia di enzimi nucleari ubiquitari coinvolti in numerosi processi fisiologici e patologici. Il componente maggiormente studiato, responsabile del 95% dell’attività è PARP- 1 (4, 5, 6). Il coinvolgimento di questo enzima nella fisiopatologia di malattie quali diabete mellito, ischemia-riperfusione, shock settico ed emorragico, induzione di apoptosi ed in generali disordini dovuti a stati infiammatori acuti e cronici è ben documentata (46). Recentemente è venuto alla luce anche un suo ruolo nell’asma (72). L’attivazione di PARP-1 è, principalmente indotta dalla rottura del DNA a 6 singolo e doppio filamento causata da una varietà di stimoli ambientali e da radicali liberi. Quando l’attivazione avviene, PARP-1 è in grado di promuovere la trascrizione di geni pro-infiammatori quali iNOS (nitric oxide synthase inducile), COX-2 (cyclooxygenase-2), ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecole-1), IL-6 (Interleukin-6), TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) e le MMPs (Matrix metalloproteinases) e fattori trascrizionali quali STAT-1 e STAT-6 (Signal Trasducer and Activator of Transcription Factors-1 e -6) (8), tutti coinvolti nel processo asmatico. Diversi studi hanno documentato che l’inibizione/delezione di PARP-1 ha effetti protettivi sull’infiammazione in modelli animali di asma (72, 73, 74). In questo studio è stato utilizzato un modello di asma in vivo innovativo sul topo, che utilizza quale agente allergizzante acaro della polvere per via intranasale, il quale provoca una robusta infiammazione del tutto simile a quella riscontrata nell’asma umana ed in grado di indurre un rimodellamento del tessuto polmonare tipica di questa patologia (85). Lo scopo di questo studio è di verificare, su questo modello di asma, la capacità protettiva nei confronti dell’infiammazione e, per la prima volta, sul rimodellamento polmonare di inibitori noti di PARP-1 quali 3- amminobenzammide e 5-isochinolinone, ed indagare il meccanismo molecolare di tale azione. I risultati hanno confermato il ruolo protettivo nei confronti dell’infiammazione, ma non hanno evidenziato effetti sulla sensitizzazione e sul rimodellamento polmonare.

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