Determinants of lung function decline in adult asthma. Results from the European Community Respiratory Health Survey

Introduzione Il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) è un predittore della mortalità sia nella popolazione generale che in quella asmatica. I soggetti asmatici hanno un declino del FEV1 nel tempo più accentuato rispetto ai soggetti non asmatici; inoltre alcuni pazienti con asma grave sviluppano un'ostruzione progressiva delle vie aeree che non risulta completamente reversibile con la terapia attualmente disponibile. Inoltre, un FEV1 più basso del predetto è un indicatore di scarso controllo della malattia. Obiettivi Questa tesi ha l'obiettivo di incrementare le conoscenze sui fattori associati al declino del FEV1 negli asmatici, con particolare attenzione nel valutare il potenziale effetto protettivo dell’uso di corticosteroidi inalati (ICS) e l’associazione del declino del FEV1 con l'indice di massa corporea (BMI) e con la variazione del peso corporeo nel tempo. Metodi Sono stati analizzati i dati di una coorte internazionale di soggetti asmatici della popolazione generale, identificati nell’indagine European Community Respiratory Health Survey (ECRHS, 1991-1993) e rivalutati nel 1999-2002. La spirometria è stata effettuata in entrambe le occasioni, e il declino del FEV1 è stato messo in relazione con alcuni possibili determinanti misurati all'inizio dello studio e durante il follow-up, utilizzando modelli di regressione lineare ad intercetta casuale. Risultati Negli asmatici con immunoglobuline E (IgE) elevate (>100 kU/L), l'utilizzo di ICS per almeno 4 anni durante il follow-up era associato con un minore declino del FEV1 (23 mL/anno; IC 95%: 8-38 rispetto ai non utilizzatori). Questa associazione non è stata riscontrata negli asmatici con IgE più basse. Negli asmatici che non avevano ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC<0.70) basale, gli obesi avevano il livello iniziale di FEV1 più basso; si è osservato un declino del FEV1 più rapido per i soggetti con BMI intermedio rispetto ai soggetti magri oppure obesi; il declino del FEV1 era associato con l'aumento di peso indipendentemente dal BMI iniziale, e questa associazione è risultata più forte negli uomini (20, IC 95%: 10; 30, mL/anno per kg di aumento di peso) che nelle donne (7, IC 95%: 2; 11, mL/anno); i valori di declino trovati negli asmatici sono circa il 60% superiori a quelli riscontrati negli uomini e nelle donne della popolazione generale che hanno preso parte a ECRHS. Negli asmatici con ostruzione iniziale delle vie aeree, l’assenza di sensibilizzazione agli allergeni e un basso BMI iniziale erano associati con un più rapido declino del FEV1, mentre l’aumento di peso non è risultato associato con il declino. Conclusioni e implicazioni cliniche I nostri risultati confermano l'associazione favorevole tra utilizzo prolungato di ICS e il declino della funzionalità respiratoria negli asmatici. Tuttavia, suggeriscono che gli asmatici con alti livelli di IgE potrebbero beneficiare massimamente del trattamento prolungato con gli ICS. Di conseguenza, potrebbe essere opportuno calibrare la dose di corticosteroidi in relazione al livello di IgE totali del paziente, sebbene siano necessari altri studi per chiarire questo aspetto. L'effetto dannoso dell’aumento di peso sul declino del FEV1 è particolarmente importante negli asmatici che non hanno ancora un'ostruzione stabile delle vie aeree. Questo effetto potrebbe essere maggiore negli asmatici che nei soggetti della popolazione generale. Di conseguenza, si raccomandano fortemente il controllo del peso negli asmatici e la perdita di peso negli asmatici obesi o sovrappeso. Tra gli asmatici che avevano ostruzione delle vie aeree iniziale, i soggetti magri non sensibilizzati agli allergeni meritano particolare attenzione, perché sono quelli che hanno dimostrato il maggiore declino del FEV1. L'aumento di peso non è risultato associato al declino, e ciò suggerisce che i meccanismi tipici dell’asma lieve potrebbero essere meno importanti nell'asma grave, mentre un’infiammazione seria e di lungo termine potrebbe svolgere un ruolo cruciale.

Introduction Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) is a predictor of mortality in the general, as well as in the asthmatic population. Subjects with asthma have a steeper decline in FEV1 over time than subjects without, and some patients with severe asthma develop progressive airflow obstruction that is not fully reversible with currently available therapy. Moreover, a FEV1 lower than predicted is a marker of poor asthma control. Aims This thesis was aimed at shedding some light on the factors associated with the decline in FEV1 in subjects with asthma, with particular attention paid to investigating the potential preventative effect of the use of inhaled corticosteroids (ICSs), as well as to the association of FEV1 decline with body mass index (BMI) and change in body weight over time. Methods We analysed data from an international, population-based cohort of subjects with asthma, identified in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS, 1991-1993) and followed up from 1999 to 2002. Spirometry was performed on both occasions, and FEV1 decline was related to potential determinants evaluated at baseline and during the follow-up by random intercept linear regression models. Results In asthmatic subjects with high (>100 kU/L) immunoglobulin E (IgE), the use of ICSs for 4 years or more during the follow-up was associated with a lower FEV1 decline (23 mL/y; 95% CI: 8-38 compared with non-users). This association was not seen in asthmatic subjects with lower IgE. In asthmatic subjects who did not have airflow obstruction (FEV1/FVC<0.70) at baseline, obese subjects had the lowest level of FEV1 at baseline; a faster FEV1 decline was observed for subjects with intermediate BMI than for lean and obese subjects; FEV1 decline was associated with weight gain independently of baseline BMI, and this association was stronger in men (20, 95% CI: 10; 30, mL/year per kg gained) than in women (7, 95% CI: 2; 11, mL/year); these figures were about 60% greater than the decline found in men and women from the general population who took part in the ECRHS. In asthmatic subjects with airflow obstruction at baseline, the absence of allergen sensitization and a low BMI at baseline were associated with a faster FEV1 decline, while weight gain was not associated with decline. Conclusions and clinical implications Our findings confirm the beneficial association between long-term treatment with ICSs and lung function decline in asthma. However, they suggest that asthmatic subjects with high IgE could maximally benefit from prolonged treatment with ICSs. As a consequence, it could be worth calibrating the corticosteroid dose according to a patient’s level of total IgE, although further studies are needed to clarify this. The detrimental effect of weight gain on FEV1 decline is particularly important in asthmatic subjects who still do not have an established airflow obstruction. This effect could be greater in subjects with asthma than in people from the general population. Accordingly, weight management in asthma and weight loss in overweight or obese asthmatic individuals are strongly recommended. Among asthmatic subjects with airflow obstruction at baseline, lean subjects without sensitization to allergens deserve particular attention, because they had the greatest decline in FEV1. Weight gain was not associated with decline, suggesting that mechanisms that are typical of milder asthma could be less important in severe asthma, while a serious long-lasting inflammation may have a crucial role.