Ruolo farmacologico nel recupero motorio post-stroke: correlazione tra dato neurofisiologico (TMS) e clinico

L’ictus cerebri rappresenta la patologia neurologica acquisita più frequente nei Paesi Industrializzati. In Italia è la terza causa di morte (dopo le malattie cardiovascolari e le neoplasie), responsabile da solo del 10-12% di tutti i decessi/anno. Incidenza (8,72‰ nella popolazione europea di 65-84 anni) e prevalenza (6.5% negli italiani tra 65-84 anni) aumentano esponenzialmente con l’età, raggiungendo il massimo nei soggetti ultra-ottantacinquenni. Tale dato è destinato ad aumentare nei prossimi anni, sia a causa della concomitanza di molteplici fattori di rischio che dell’aumento della vita media della popolazione. L’ictus rappresenta anche la principale causa di disabilità permanente, con un elevato impatto sociale ed una stima dei costi in continuo aumento; infatti, nonostante l’introduzione di nuove strategie di profilassi primaria e secondaria e di terapie innovative per la fase acuta, l’outcome motorio dello stroke è ancora insoddisfacente e circa un terzo dei soggetti colpiti da ictus presenta un grado elevato di disabilità a lungo termine. A sei mesi dall’ictus circa il 25% dei survivors non è in grado di deambulare senza assistenza fisica ed il 65% non è in grado di incorporare l’utilizzo della mano affetta nelle attività di vita quotidiana. La riabilitazione funzionale rappresenta la protagonista principale nel tentativo di limitare il più possibile questa disabilità residua e numerosi studi hanno documentato l’efficacia di un inizio precoce dell’attività riabilitativa. Per lungo tempo la riabilitazione si è basata su un approccio empirico a causa anche della mancanza di un chiaro e condiviso modello teorico dei fenomeni alla base del recupero motorio post-stroke; negli ultimi anni però, anche in riabilitazione sta prendendo sempre più piede il concetto di Evidence-Based Medicine (EBM), alla ricerca continua di prove scientifiche di efficacia, per discernere gli interventi utili da quelli dannosi o inutili; in letteratura sono presenti diversi esempi di applicazione dell’EBM alla riabilitazione post-stroke, che avvallano l’importanza della riabilitazione precoce nel percorso post-ictale e metodiche di gestione dei disturbi cognitivi. Grazie ai continui progressi delle Neuroscienze sulla conoscenza dei meccanismi fisiopatologici che sottendono al recupero motorio, è stato possibile verificare che la plasticità del sistema nervoso (SN) rappresenta un punto di cruciale importanza nel post-stroke. È infatti ormai noto che il SN è in grado di rimodellarsi, andando incontro a modificazioni strutturali e funzionali, in risposta a stimoli fisiologici (sviluppo), ambientali (apprendimento), performance motorie o anche in seguito ad eventi patologici quali lesione di nervi periferici, blocchi nervosi ischemici, ictus cerebri stesso. Quindi la plasticità non rappresenta una caratteristica esclusiva delle prime fasi dello sviluppo ma è osservabile anche nel soggetto adulto o anziano. Dopo un evento ictale è stato dimostrato un coinvolgimento massivo del cervello: insorgono modificazioni a livello cellulare (quali alterazioni della eccitabilità di membrana pre- e postsinaptica; delle proteine recettoriali di membrana; rimodellamento anatomico a lungo termine dei dendriti e delle loro interconnessioni neuronali (sprouting neuronale e sinaptogenesi) con formazione di nuovi circuiti e crescita di dendriti, aumento di spine dendritiche, proliferazione di astrociti, etc.), a livello di circuiti neuronali (in termini di alterazione del bilancio tra eccitazione ed inibizione dei circuiti e di modulazione di connessioni con rafforzamento o indebolimento di circuiti sinaptici preesistenti omologhi ma anatomicamente distinti da quelli danneggiati (LTP ed LTD)), con riorganizzazione funzionale di tali circuiti e coinvolgimento di connessioni tra aree sensitivo-motorie peri-lesionali ma anche di aree contro-lesionali (emisfero non affetto), di strutture sottocorticali (gangli della base) e di aree cerebellari. L’accesso a tali informazioni ha portato al tentativo di applicazione di nuovi interventi riabilitativi nel trattamento dell’ictus. Il razionale di questi interventi è quello di stimolare e pilotare i meccanismi di neuroplasticità positiva ed inibire i fenomeni di neuroplasticità maladattativa, o negativa. Tali strategie, utilizzate in genere in associazione al tradizionale trattamento riabilitativo, coinvolgono la modulazione farmacologica, l’utilizzo della Stimolazione Magnetica Transcranica ripetitiva (rTMS) come stimolazione cerebrale non invasiva, la modulazione delle afferenze periferiche e la cosiddetta constraint-induced movement therapy ovvero l’uso forzato dell’arto superiore affetto per mezzo dell’immobilizzazione di quello sano. Possono essere utilizzate anche in approccio combinato. I meccanismi di autoriparazione e di riorganizzazione dei circuiti neuronali possono essere indagati in vivo grazie a moderne tecnologie di neurofisiologia ed imaging funzionale non invasive che traggono il loro segnali dall’attivazione neurale come la risonanza magnetica funzionale (fMRI), la magnetoencefalografia (MEG), la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e le tecniche di elettroencefalografia ad alta definizione (HD-EEG). Tra queste, la TMS rappresenta una tecnica di definita validità, rapida, non invasiva e praticamente indolore per il soggetto; permette di indagare in vivo il sistema corticospinale anche nell’uomo, utilizzando campi magnetici rapidamente varianti per attivare la corteccia cerebrale. È in grado di rilevare cambiamenti di eccitabilità corticale e di conduzione motoria in soggetti sani o in varie tipologie di pazienti con patologia neurologica, fornendo importanti elementi diagnostici e prognostici. La metodica TMS, attraverso la rilevazione con doppio o singolo stimolo di diversi parametri (soglia motoria, ampiezza del potenziale evocato motorio, durata del periodo corticale silente), permette di indagare la conduzione del fascio cortico-spinale, di mappare una determinata area corticale, di valutare i meccanismi di inibizione e facilitazione intracorticale ed i fenomeni di modulazione transcallosale e cerebello-corticale. Tramite TMS è possibile valutare anche le modificazioni farmacologiche sull’eccitabilità corticale: andando a misurare i diversi parametri prima e dopo la somministrazione di una sostanza farmacologica è possibile risalire al suo principale meccanismo e sito d’azione e di quale neurotrasmettitore è agonista o antagonista. Combinando quindi la somministrazione di diverse sostanze con lo studio TMS è possibile valutare l’eventuale contributo farmacologico nel recupero motorio post-stroke, sia in fase acuta che in fase cronica. Infatti, la possibilità di modulare farmacologicamente il recupero funzionale post-stroke è oggetto di numerosi studi, sull’animale e sull’uomo. Sono stati indagati a lungo gli effetti (positivi e negativi) di molte sostanze farmacologiche, anche di uso comune nella pratica clinica, sul recupero funzionale. Un filone analizza tramite metodiche strumentali (TMS, fRMN, PET, SPECT, EMG,…) le modifiche dell’eccitabilità corticale dopo lesione del SN; un altro filone indaga l’efficacia dell’inserimento di sostanze farmacologiche in aggiunta al tradizionale training riabilitativo da un punto di vista prettamente clinico, attraverso la somministrazione di scale di valutazione delle performance motorie globali o segmentarie. Pochi studi però hanno provato ad unire i due filoni di ricerca...

Background. Stroke is one of the leading causes of death and the major cause of disability in Western Countries. Despite the introduction of new prevention strategies and acute stroke therapies, the outcome of stroke is still unsatisfactory. Functional rehabilitation plays a major role in reducing stroke disability. In recent years, animal and human studied added new information on the neuroplastic events taking place during recovery after stroke. These events involve ipsi-lateral and contra-lateral cortical areas, as well as sub-cortical and cerebellar structures and suggest large-scale changes in the central nervous system. Based on these experimental evidences, new rehabilitation strategies have been suggested to improve motor outcome after stroke. These strategies include constraintinduced movement therapy, drug modulation, non-invasive brain stimulation (NIBS), modulation of peripheral afferents, combined approaches (NIBS or drugs + conventional rehabilitation). Several drugs (dopaminergic, noradrenergic and serotoninergic drugs, amphetamines) have been tested in stroke rehabilitation, but the conclusions are still controversial. Aim of the study. We investigated the possible role of drug modulation in addition to conventional rehabilitation to enhance motor recovery after stroke. To this aim, we tested the effect of two selective serotoninergic reuptake inhibitors (SSRI, citalopram and paroxetine) and a dopaminergic drug (LEVODOPA) on outcome and neurophysiological measures in stroke patients. Materials and Methods. In experiments 1 and 2, 40 acute stroke patients were studied. All the patients had the stroke event 15 to 30 days before enrolment. The patients were randomly assigned to the SSRI (paroxetine 20 mg/die or citalopram 10 mg/die) or to the placebo. Motor outcome was examined using global assessment and segmental motor function scales. Motor cortex excitability was studied (in citalopram versus placebo-group) by single and paired transcranial magnetic stimulation (TMS) using the following measures: resting motor threshold (RMT), motor evoked potential (MEP) amplitude and latency, MEP recruitment curve, cortical silent period (CSP) duration, short-latency intra-cortical inhibition (SICI) and intra-cortical facilitation (ICF). Motor and neurophysiological measures were assessed at enrolment (T1) and at 5 weeks (T2). In experiment 3 we explored the possible role of LEVODOPA on modulation to enhance motor recovery after chronic stroke in 12 patients. Motor outcome was examined using global assessment and segmental motor function scales. Motor cortex excitability was studied (in citalopram versus placebo-group) by single and paired transcranial magnetic stimulation (TMS) using the following measures: resting motor threshold (RMT), motor evoked potential (MEP) amplitude and latency, cortical silent period (CSP) duration. Results. No significant difference was found in outcome measures in Paroxetina-group. In citalopram-group, a significant increase in NIHSS (p=0,03) was found. A significant increase in ICI (p<0.03) and in RMT (p<0,4) from the intact hemisphere (IH) was found in the SSRI group while no significant change was found in the stroke hemisphere (SH). We found in LEVODOPAgroup a increase in NHPT (p=0,01) and in 6MWT (p=0,01). Conclusions. Our findings suggest that drug administration may modulate cortical excitability after stroke. Outcome measures seem to be in part influenced by SSRI and dopaminergic drug in our patients. Reasons for this result may include the small number of patients and/or the stroke location. Further studies and new outcome measures, including new neurophysiological measures, are necessary to further investigate the effect of drugs on stroke motor recovery.