La distonia primaria di torsione DYT1 (PTD) è caratterizzata da contrazioni muscolari prolungate causanti movimenti torsionali e posture fisse (Bressman, 1998). Questo disordine dovuto ad una delezione di 3 paia di basi nel gene TOR1, si manifesta solamente nel 33% dei portatori della mutazione (Gambarin et al., 2006). Tipico della malattia è l’esordio precoce in un arto, ingenere il piede, con rapida generalizzazione ai quattro arti (Ozelius et al. 1997). Il meccanismo sottostante la ridotta penetranza è poco conosciuto, sebbene siano stati recentemente riscontrati 3 diversi polimorfismi del DYT1 che potrebbero influenzare la penetranza in modo diverso (Risch et al., 2007). Anche se poco conosciuta, la fisiopatologia della PTD è stata correlata ad una disfunzione dei gangli della base coinvolti non solo nello sviluppo dei sintomi predominanti motori, ma anche nelle alterazioni subcliniche. Il feed back sensoriale è cruciale per la guida dell’uscita motoria. Cosi’, almeno ad un primo livello intuitivo, il coinvolgimento delle funzioni sensoriali può giocare un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della distonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Molti difetti delle funzioni sensoriali sono stati dimostrati in diverse forme di distonia. La discriminazione temporale è un aspetto base della processazione somatosensoriale, essenziale per molte altre funzioni come la cinestesia, la grafestesia, il senso vibratorio, la steregnosi. Lo studio di questa funzione si effettua attraverso la soglia di discriminazione temporale definita come il piu’ breve intervallo di tempo al quale due stimoli sono percepiti come separati. Diversi lavori convergono nel definire che questa TDT è piu’ alta nei pazienti con distonia generalizzata, con distonia cervicale, con distonia focale della mano, rispetto ai soggetti di controllo sani (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). Questo deficit è stato attribuito alla correlazione tra la distonia e i gangli della base, implicati non solo nel controllo motorio ma anche nella processazione temporale. (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Nella distonia focale della mano il deficit sensoriale è stato riscontrato non soltanto nell’arto affetto, ma anche in quello non affetto (Fiorio et al., 2003). Questo fatto potrebbe suggerire che le alterazioni del sensorio avvengono prima delle manifestazioni motorie della distonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Molto poco si conosce riguardo la presenza del deficit sensoriale nelle persone portatrici del gene DYT1 siano esse affette o sane. Lo scopo della prima parte del nostro studio è stato quello di individuare se esista un deficit di alterazione somatosensoriale anche nella distonia DYT1, di capire se questa alterazione somatosensoriale possa essere riconducibile ad una alterazione del substrato genetico e di stabilire se questa alterazione somatosensoriale possa rappresentare un tratto endofenotipico della distonia. A questo scopo abbiamo applicato lo stesso paradigma di discriminazione temporale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2003) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti da distonia che nei familiari portatori della stessa mutazione ma non manifestanti il disturbo motorio. Inoltre abbiamo testato anche familiari senza il gene alterato e quindi senza distonia e soggetti di controllo esterni. Coppie di stimoli tattili, visivi, o visuo-tattili sono state somministrati in blocchi, controbilanciati per ordine. L’intervallo interstimolo aumentava da 0 a 400 ms (in steps di 10 ms). Ad ogni trial, i soggetti dovevano riportare se la percezione della coppia di stimoli era sincrona o separata. Abbiamo misurato il primo dei tre intervalli consecutivi ai quali i soggetti riconoscevano gli stimoli come separati temporalmente (TDT) e inoltre abbiamo registrato per ogni TDT l’ordine di giudizio temporale (TOJ), inteso come la capacità di stabilire quale dei due stimoli precedeva (o seguiva) l’altro all’interno della coppia somministrata. Abbiamo esaminato 9 pazienti manifesti del gene DYT1, 11 portatori del gene DYT1non manifesti, 9 parenti sani, 9 soggetti esterni ai soggetti di controllo. I risultati hanno dimostrato esistere un’elevata soglia di TDT e di TOJ tattile e visuotattile nei portatori del gene DYT1, sia nei manifesti che nei non manifesti della malattia rispetto ai parenti sani e ai soggetti di controllo esterni (per ogni paragone P<0.039). Ciò indica che la mutazione DYT1 determina alterazioni subcliniche che possono essere evidenziate dal compito neuropsicologico. Ancora, i risultati hanno notevole implicazione sul fatto che i deficit sensoriali non sono mera conseguenza di movimenti anormali, ma che possono accadere prima delle manifestazioni cliniche della malattia, rappresentando un tratto endofenotipico subclinico nei portatori della mutazione del gene DYT1. In diverse forme di distonia è stata dimostrata la presenza anche di un altro difetto delle funzioni sensoriali: il difetto della rappresentazione del movimento di parti del corpo. Questa funzione consiste nella capacità di prevedere la corretta sequenza dei movimenti da eseguire e la posizione finale della parte del corpo in movimento. Ci sono forti evidenze a favore del fatto che i gangli della base siano parte di una complessa rete neuronale implicata in questa funzione (Kosslyn et al., 1998; Vingerhoets et al., 2002; Wolbers et al., 2003; de Lange et al., 2005; Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994;1995; Bonda et al., 1995; Alvisatos et al., 1997; Ganis et al., 2000; Sirugu et al., 2001). Un utile strumento per indagare la pianificazione e la previsione del movimento è il paradigma di rotazione mentale, in cui i soggetti sono tenuti ad esprimere un giudizio sulla lateralità di immagini di parti del corpo presentate in diverse posture e con diversi gradi di orientamento (0 °, 60 °, 120 °, 180 °, 240 °, 300 °) . Questo compito richiede la capacità di immaginare un oggetto in una prospettiva diversa da quella in cui effettivamente appare, e sembra essere risolto dalla simulazione dell'effettivo movimento della stessa parte del corpo (Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994). Nei pazienti con altri tipi di distonia non DYT1, come la distonia focale dell’adulto e la distonia cervicale, è già stata dimostrata la presenza di alterazioni nella rotazione mentale sia di parti del corpo affette che non affette da distonia (Fiorio et al., 2006; 2007), suggerendo la possibilità effettiva che anche queste alterazioni di performance rappresentino un tratto endofenotipico di distonia. Così nella seconda parte dello studio abbiamo esaminato se esista un deficit della rotazione mentale anche nella distonia DYT1. Per fare questo abbiamo applicato lo stesso paradigma della rotazione mentale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2006; 2007) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti che nei familiari portatori del gene non manifesti della malattia, che nei soggetti di controllo sani. Tutti i partecipanti allo studio dovevano osservare lo schermo di un computer sul quale venivano presentate parti del corpo (mano, faccia, piede) e parti non del corpo (macchina). Gli stimoli erano presentati via via a diversi gradi di angolazione. I soggetti dovevano ruotare mentalmente gli stimoli presentati e fornire un giudizio di lateralità. Sono stati misurati il tempo di reazione e l’accuratezza di risposta. Abbiamo trovato che i portatori DYT1, manifesti e non manifesti della malattia, si presentavano più lenti nelle rotazioni delle parti del corpo (ma non in quelle non del corpo), rispetto ai soggetto di controllo. Cosi’ le nostre conclusioni sono state che la mutazione genica DYT1 sia associata ad una lentezza della rotazione mentale del movimento indipendentemente dalla presenza dei sintomi motori e questo ci ha portato ad ipotizzare che la rappresentazione cognitiva del movimento del corpo alterata nella distonia possa considerarsi come tratto endofenotipico della malattia. I risultati dei due lavori presentati confermano la distonia quale sindrome complessa in cui accanto al più evidente disturbo motorio, è possibile la contemporanea presenza di deficits subclinici delle funzioni sensoriali e percettive, e supportano l’ipotesi della comune regolazione ai due sistemi, motorio e sensitivo, da parte dei gangli della base. Il fatto che sia la discriminazione temporale che la rotazione mentale siano state riscontrate alterate sia nei portatori del gene affetti dalla malattia che in quelli non affetti, suggerisce l’ipotesi che il deficit sensoriale possa essere indipendente dallo sviluppo dei sintomi motori e possa costituire un tratto endofenotipico di distonia. Serviranno ulteriori studi multicentrici per stabilire se i nostri paradigmi possano costituire effettivamente un utile strumento diagnostico di diagnosi precoce di distonia.

DYT1 primary torsion dystonia (PTD) is characterised by prolonged muscular contractions causing abnormal torsion movements and sustained postures (Bressman, 1998). This disorder is due to a 3bp GAG deletion in the TOR1 gene, which manifests in only 33% mutation carriers (Gambarin et al., 2006). Typical of the disease is the early-onset in a limb and rapid generalization (Ozelius et al. 1997). The mechanisms underlying reduced penetrance are poorly understood, although three DYT1 polymorphisms have been recently shown to influence penetrance (Risch et al., 2007). Albeit still largely unknown, the pathophysiology of PTD has been related to basal ganglia dysfunctions leading not only to the most prominent motor symptoms, but also to subclinical sensory deficits. Sensory feedback is crucial for driving motor outputs. Thus, although at first counterintuitive, the impairment of sensory functions may play a fundamental role in the pathophysiology of dystonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Indeed, defective sensory functions have been demonstrated in several forms of dystonia. Temporal discrimination is a basic aspect of somatosensory processing, essential for a number of functions including kinaesthesia, graphesthesia, vibratory sense and stereognosis. Assessment of this function has been carried out by using temporal discrimination threshold (TDT), defined as the shortest time at witch two stimuli are perceived as separate. Studies converge to indicate that thresholds were much higher in patients with generalised, cervical and focal-hand dystonia than control subjects (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). These deficits have been interpreted in light of the relation between dystonia and dysfunctions of basal ganglia that are implicated not only in motor control but also in temporal processing (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Interestingly sensory deficit has been observed in the unaffected hand of patient with unilateral focal-hand dystonia (Fiorio et al., 2003). This would suggest that sensory abnormalities occur before overt manifestation of dystonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Little or no information about the presence of sensory abnormalities in DYT1 gene manifesting and non manifesting carriers is available. The main aim of the first part of our study was to reveal whether any sensory dysfunctions in DYT1 may be related to the abnormal genetic substrate and thus considered a sensory endophenotipic trait of disease. So we applied the same temporal discrimination paradigm (Fiorio et al. 2003) in manifesting and non carrier relatives and in external control subjects. Pairs of tactile, visual or visual-tactile stimuli were delivered in blocked, counter-balanced order. Interval between stimuli increased from 0 to 400 ms (in 10 ms steps). On each trial, subjects had to report whether stimuli occurred simultaneously or asynchronously. We measured the first out of three consecutive interstimulus intervals at witch subjects recognised the two stimuli as temporally separated (TDT) and the first of the three consecutive intervals at witch they also reported correctly with stimulus in the pair preceded (or followed) the other temporal order judgment (TOJ). We assessed 9 DYT1 manifesting patients, 11 DYT1 non manifesting relatives, 9 non carrier relatives and 9 external control subjects. Results showed hither tactile and visuotactile TDTs and TOJs in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting, compared with non carrier relatives and with external control subjects (for all comparison, P< 0.039). This finding indicates that the DYT1 mutation determines subclinical sensory alterations, with could be disclosed by a psychophysical task. Moreover the results have notable implication that sensory deficits in dystonia are not mere consequence of abnormal movements, but the may even occur before overt clinical manifestation, representing a subclinical phenotype in DYT1 mutation carriers. An other defective sensory functions, the body movement representation, have been demonstrated in several forms of dystonia. A fundamental mechanism underlying motor control is the ability to predict the correct sequence of movements to be executed and the final position of the body part. A useful tool to investigate movement prediction is the mental rotation paradigm, based on the ability to image a body part or an object in a different perspective from the one in which it actually appears. This process requires an inner simulation of real perceptual and motor performance and, when regarding body parts, it is carried out by simulating actual body movements (Parson, 1994). Cortical and subcortical networks probably underlying mental rotation of body parts and objects include posterior parietal and occipital cortices, motor, premotor and supplementary motor areas, basal ganglia, and cerebellum (Bonda et al., 1995; Pearson et al., 1995). Interestingly, patients with primary non-DYT1, late onset focal-hand and cervical dystonia showed impaired mental rotation of body parts either affected or unaffected by dystonia (Fiorio et al, 2006; 2007), raising the possibility that altered performance represents an endophenotypic trait of primary dystonia. So in the second part of our study we examined whether the mental rotation of body parts was impaired in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting dystonic symptoms, as compared to normal subjects. DYT1 manifesting patients, DYT1 non manifesting carriers and control subjects were asked to fixate body (hand, foot, face) on non body (car) stimuli on a computer screen. Stimuli were presented at different degrees of orientations and subjects had to mentally rotate them, in order to give a laterality judgement. Reaction times and accuracy were collocated. We founded that DYT1 carriers, manifesting and non manifesting dystonic symptoms, were slower in mentally rotating body parts (but not cars) than control subjects and our conclusion was that DYT1 gene mutation is associated with a slowness in mental simulation of movements, independently from the presence of motor symptoms and than this suggests that the cognitive representation of body movements altered subclinically in dystonia, may be contributing to the endophenotypic trait of the disease. The advances described in the two parts of this study indicate that PTD DYT1 is a complex syndrome in witch abnormal subclinical sensory and perceptual functions may coexist with the most prominent motor symptoms. The subclinical alterations may be related to new evidence and to the concept that basal ganglia come into play only in motor but also in sensory and cognitive functions. The fact that both in temporal discrimination study and in mental rotation, non affected DYT1 gene carriers may also show similar abnormalities suggests the hypothesis that sensory deficits might be independent of motor symptoms and might even pre-exist overt clinical manifestations, constituting subclinical endophenotypic traits of disease. Whether ours paradigms might became a useful tool to diagnose the envelope of dystonia before the starting of the motor symptoms, needs further validation on a larger sample of gene carriers and control subjects.

Le funzioni sensoriali nella distonia DYT1. Discriminazione temporale e rappresentazione del movimento

GAMBARIN, Mattia
2009-01-01

Abstract

La distonia primaria di torsione DYT1 (PTD) è caratterizzata da contrazioni muscolari prolungate causanti movimenti torsionali e posture fisse (Bressman, 1998). Questo disordine dovuto ad una delezione di 3 paia di basi nel gene TOR1, si manifesta solamente nel 33% dei portatori della mutazione (Gambarin et al., 2006). Tipico della malattia è l’esordio precoce in un arto, ingenere il piede, con rapida generalizzazione ai quattro arti (Ozelius et al. 1997). Il meccanismo sottostante la ridotta penetranza è poco conosciuto, sebbene siano stati recentemente riscontrati 3 diversi polimorfismi del DYT1 che potrebbero influenzare la penetranza in modo diverso (Risch et al., 2007). Anche se poco conosciuta, la fisiopatologia della PTD è stata correlata ad una disfunzione dei gangli della base coinvolti non solo nello sviluppo dei sintomi predominanti motori, ma anche nelle alterazioni subcliniche. Il feed back sensoriale è cruciale per la guida dell’uscita motoria. Cosi’, almeno ad un primo livello intuitivo, il coinvolgimento delle funzioni sensoriali può giocare un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della distonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Molti difetti delle funzioni sensoriali sono stati dimostrati in diverse forme di distonia. La discriminazione temporale è un aspetto base della processazione somatosensoriale, essenziale per molte altre funzioni come la cinestesia, la grafestesia, il senso vibratorio, la steregnosi. Lo studio di questa funzione si effettua attraverso la soglia di discriminazione temporale definita come il piu’ breve intervallo di tempo al quale due stimoli sono percepiti come separati. Diversi lavori convergono nel definire che questa TDT è piu’ alta nei pazienti con distonia generalizzata, con distonia cervicale, con distonia focale della mano, rispetto ai soggetti di controllo sani (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). Questo deficit è stato attribuito alla correlazione tra la distonia e i gangli della base, implicati non solo nel controllo motorio ma anche nella processazione temporale. (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Nella distonia focale della mano il deficit sensoriale è stato riscontrato non soltanto nell’arto affetto, ma anche in quello non affetto (Fiorio et al., 2003). Questo fatto potrebbe suggerire che le alterazioni del sensorio avvengono prima delle manifestazioni motorie della distonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Molto poco si conosce riguardo la presenza del deficit sensoriale nelle persone portatrici del gene DYT1 siano esse affette o sane. Lo scopo della prima parte del nostro studio è stato quello di individuare se esista un deficit di alterazione somatosensoriale anche nella distonia DYT1, di capire se questa alterazione somatosensoriale possa essere riconducibile ad una alterazione del substrato genetico e di stabilire se questa alterazione somatosensoriale possa rappresentare un tratto endofenotipico della distonia. A questo scopo abbiamo applicato lo stesso paradigma di discriminazione temporale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2003) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti da distonia che nei familiari portatori della stessa mutazione ma non manifestanti il disturbo motorio. Inoltre abbiamo testato anche familiari senza il gene alterato e quindi senza distonia e soggetti di controllo esterni. Coppie di stimoli tattili, visivi, o visuo-tattili sono state somministrati in blocchi, controbilanciati per ordine. L’intervallo interstimolo aumentava da 0 a 400 ms (in steps di 10 ms). Ad ogni trial, i soggetti dovevano riportare se la percezione della coppia di stimoli era sincrona o separata. Abbiamo misurato il primo dei tre intervalli consecutivi ai quali i soggetti riconoscevano gli stimoli come separati temporalmente (TDT) e inoltre abbiamo registrato per ogni TDT l’ordine di giudizio temporale (TOJ), inteso come la capacità di stabilire quale dei due stimoli precedeva (o seguiva) l’altro all’interno della coppia somministrata. Abbiamo esaminato 9 pazienti manifesti del gene DYT1, 11 portatori del gene DYT1non manifesti, 9 parenti sani, 9 soggetti esterni ai soggetti di controllo. I risultati hanno dimostrato esistere un’elevata soglia di TDT e di TOJ tattile e visuotattile nei portatori del gene DYT1, sia nei manifesti che nei non manifesti della malattia rispetto ai parenti sani e ai soggetti di controllo esterni (per ogni paragone P<0.039). Ciò indica che la mutazione DYT1 determina alterazioni subcliniche che possono essere evidenziate dal compito neuropsicologico. Ancora, i risultati hanno notevole implicazione sul fatto che i deficit sensoriali non sono mera conseguenza di movimenti anormali, ma che possono accadere prima delle manifestazioni cliniche della malattia, rappresentando un tratto endofenotipico subclinico nei portatori della mutazione del gene DYT1. In diverse forme di distonia è stata dimostrata la presenza anche di un altro difetto delle funzioni sensoriali: il difetto della rappresentazione del movimento di parti del corpo. Questa funzione consiste nella capacità di prevedere la corretta sequenza dei movimenti da eseguire e la posizione finale della parte del corpo in movimento. Ci sono forti evidenze a favore del fatto che i gangli della base siano parte di una complessa rete neuronale implicata in questa funzione (Kosslyn et al., 1998; Vingerhoets et al., 2002; Wolbers et al., 2003; de Lange et al., 2005; Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994;1995; Bonda et al., 1995; Alvisatos et al., 1997; Ganis et al., 2000; Sirugu et al., 2001). Un utile strumento per indagare la pianificazione e la previsione del movimento è il paradigma di rotazione mentale, in cui i soggetti sono tenuti ad esprimere un giudizio sulla lateralità di immagini di parti del corpo presentate in diverse posture e con diversi gradi di orientamento (0 °, 60 °, 120 °, 180 °, 240 °, 300 °) . Questo compito richiede la capacità di immaginare un oggetto in una prospettiva diversa da quella in cui effettivamente appare, e sembra essere risolto dalla simulazione dell'effettivo movimento della stessa parte del corpo (Duncombe et al., 1994; Parson et al., 1994). Nei pazienti con altri tipi di distonia non DYT1, come la distonia focale dell’adulto e la distonia cervicale, è già stata dimostrata la presenza di alterazioni nella rotazione mentale sia di parti del corpo affette che non affette da distonia (Fiorio et al., 2006; 2007), suggerendo la possibilità effettiva che anche queste alterazioni di performance rappresentino un tratto endofenotipico di distonia. Così nella seconda parte dello studio abbiamo esaminato se esista un deficit della rotazione mentale anche nella distonia DYT1. Per fare questo abbiamo applicato lo stesso paradigma della rotazione mentale già utilizzato in precedenti studi (Fiorio et al., 2006; 2007) sia nei pazienti portatori del gene DYT1 affetti che nei familiari portatori del gene non manifesti della malattia, che nei soggetti di controllo sani. Tutti i partecipanti allo studio dovevano osservare lo schermo di un computer sul quale venivano presentate parti del corpo (mano, faccia, piede) e parti non del corpo (macchina). Gli stimoli erano presentati via via a diversi gradi di angolazione. I soggetti dovevano ruotare mentalmente gli stimoli presentati e fornire un giudizio di lateralità. Sono stati misurati il tempo di reazione e l’accuratezza di risposta. Abbiamo trovato che i portatori DYT1, manifesti e non manifesti della malattia, si presentavano più lenti nelle rotazioni delle parti del corpo (ma non in quelle non del corpo), rispetto ai soggetto di controllo. Cosi’ le nostre conclusioni sono state che la mutazione genica DYT1 sia associata ad una lentezza della rotazione mentale del movimento indipendentemente dalla presenza dei sintomi motori e questo ci ha portato ad ipotizzare che la rappresentazione cognitiva del movimento del corpo alterata nella distonia possa considerarsi come tratto endofenotipico della malattia. I risultati dei due lavori presentati confermano la distonia quale sindrome complessa in cui accanto al più evidente disturbo motorio, è possibile la contemporanea presenza di deficits subclinici delle funzioni sensoriali e percettive, e supportano l’ipotesi della comune regolazione ai due sistemi, motorio e sensitivo, da parte dei gangli della base. Il fatto che sia la discriminazione temporale che la rotazione mentale siano state riscontrate alterate sia nei portatori del gene affetti dalla malattia che in quelli non affetti, suggerisce l’ipotesi che il deficit sensoriale possa essere indipendente dallo sviluppo dei sintomi motori e possa costituire un tratto endofenotipico di distonia. Serviranno ulteriori studi multicentrici per stabilire se i nostri paradigmi possano costituire effettivamente un utile strumento diagnostico di diagnosi precoce di distonia.
distonia DYT1; discriminazione temporale
DYT1 primary torsion dystonia (PTD) is characterised by prolonged muscular contractions causing abnormal torsion movements and sustained postures (Bressman, 1998). This disorder is due to a 3bp GAG deletion in the TOR1 gene, which manifests in only 33% mutation carriers (Gambarin et al., 2006). Typical of the disease is the early-onset in a limb and rapid generalization (Ozelius et al. 1997). The mechanisms underlying reduced penetrance are poorly understood, although three DYT1 polymorphisms have been recently shown to influence penetrance (Risch et al., 2007). Albeit still largely unknown, the pathophysiology of PTD has been related to basal ganglia dysfunctions leading not only to the most prominent motor symptoms, but also to subclinical sensory deficits. Sensory feedback is crucial for driving motor outputs. Thus, although at first counterintuitive, the impairment of sensory functions may play a fundamental role in the pathophysiology of dystonia (Hallet 1995; Tinazzi 2003). Indeed, defective sensory functions have been demonstrated in several forms of dystonia. Temporal discrimination is a basic aspect of somatosensory processing, essential for a number of functions including kinaesthesia, graphesthesia, vibratory sense and stereognosis. Assessment of this function has been carried out by using temporal discrimination threshold (TDT), defined as the shortest time at witch two stimuli are perceived as separate. Studies converge to indicate that thresholds were much higher in patients with generalised, cervical and focal-hand dystonia than control subjects (Bara-Jimenez et al., 2000; Aglioti et al., 2003; Fiorio et al, 2003; Tinazzi et al., 2004). These deficits have been interpreted in light of the relation between dystonia and dysfunctions of basal ganglia that are implicated not only in motor control but also in temporal processing (Lacrutz et al., 1991; Harrington at al., 1998). Interestingly sensory deficit has been observed in the unaffected hand of patient with unilateral focal-hand dystonia (Fiorio et al., 2003). This would suggest that sensory abnormalities occur before overt manifestation of dystonia (Meunier et al., 2001; Fiorio et al., 2003). Little or no information about the presence of sensory abnormalities in DYT1 gene manifesting and non manifesting carriers is available. The main aim of the first part of our study was to reveal whether any sensory dysfunctions in DYT1 may be related to the abnormal genetic substrate and thus considered a sensory endophenotipic trait of disease. So we applied the same temporal discrimination paradigm (Fiorio et al. 2003) in manifesting and non carrier relatives and in external control subjects. Pairs of tactile, visual or visual-tactile stimuli were delivered in blocked, counter-balanced order. Interval between stimuli increased from 0 to 400 ms (in 10 ms steps). On each trial, subjects had to report whether stimuli occurred simultaneously or asynchronously. We measured the first out of three consecutive interstimulus intervals at witch subjects recognised the two stimuli as temporally separated (TDT) and the first of the three consecutive intervals at witch they also reported correctly with stimulus in the pair preceded (or followed) the other temporal order judgment (TOJ). We assessed 9 DYT1 manifesting patients, 11 DYT1 non manifesting relatives, 9 non carrier relatives and 9 external control subjects. Results showed hither tactile and visuotactile TDTs and TOJs in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting, compared with non carrier relatives and with external control subjects (for all comparison, P< 0.039). This finding indicates that the DYT1 mutation determines subclinical sensory alterations, with could be disclosed by a psychophysical task. Moreover the results have notable implication that sensory deficits in dystonia are not mere consequence of abnormal movements, but the may even occur before overt clinical manifestation, representing a subclinical phenotype in DYT1 mutation carriers. An other defective sensory functions, the body movement representation, have been demonstrated in several forms of dystonia. A fundamental mechanism underlying motor control is the ability to predict the correct sequence of movements to be executed and the final position of the body part. A useful tool to investigate movement prediction is the mental rotation paradigm, based on the ability to image a body part or an object in a different perspective from the one in which it actually appears. This process requires an inner simulation of real perceptual and motor performance and, when regarding body parts, it is carried out by simulating actual body movements (Parson, 1994). Cortical and subcortical networks probably underlying mental rotation of body parts and objects include posterior parietal and occipital cortices, motor, premotor and supplementary motor areas, basal ganglia, and cerebellum (Bonda et al., 1995; Pearson et al., 1995). Interestingly, patients with primary non-DYT1, late onset focal-hand and cervical dystonia showed impaired mental rotation of body parts either affected or unaffected by dystonia (Fiorio et al, 2006; 2007), raising the possibility that altered performance represents an endophenotypic trait of primary dystonia. So in the second part of our study we examined whether the mental rotation of body parts was impaired in DYT1 carriers, both manifesting and non-manifesting dystonic symptoms, as compared to normal subjects. DYT1 manifesting patients, DYT1 non manifesting carriers and control subjects were asked to fixate body (hand, foot, face) on non body (car) stimuli on a computer screen. Stimuli were presented at different degrees of orientations and subjects had to mentally rotate them, in order to give a laterality judgement. Reaction times and accuracy were collocated. We founded that DYT1 carriers, manifesting and non manifesting dystonic symptoms, were slower in mentally rotating body parts (but not cars) than control subjects and our conclusion was that DYT1 gene mutation is associated with a slowness in mental simulation of movements, independently from the presence of motor symptoms and than this suggests that the cognitive representation of body movements altered subclinically in dystonia, may be contributing to the endophenotypic trait of the disease. The advances described in the two parts of this study indicate that PTD DYT1 is a complex syndrome in witch abnormal subclinical sensory and perceptual functions may coexist with the most prominent motor symptoms. The subclinical alterations may be related to new evidence and to the concept that basal ganglia come into play only in motor but also in sensory and cognitive functions. The fact that both in temporal discrimination study and in mental rotation, non affected DYT1 gene carriers may also show similar abnormalities suggests the hypothesis that sensory deficits might be independent of motor symptoms and might even pre-exist overt clinical manifestations, constituting subclinical endophenotypic traits of disease. Whether ours paradigms might became a useful tool to diagnose the envelope of dystonia before the starting of the motor symptoms, needs further validation on a larger sample of gene carriers and control subjects.
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