Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on iron metabolism in a contemporary cohort of patients affected by chronic heart failure with reduced ejection fraction.

Background. Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) have modified heart failure’s therapy and prognosis. Their contribution to cardiac reverse remodeling and the merging effects on iron metabolism could be the substrate of the reduction in cardiovascular morbidity and mortality. Aim of our study was to prospectively analyse biochemical, clinical and echocardiographic parameters at 6 months follow-up in comparison to baseline in a cohort of 100 consecutive patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) treated with SGLT2i, and to identify independent predictors of cardiac reverse remodeling at follow-up. Methods. We enrolled 100 patients with symptomatic HFrEF, already on other optimal medical therapy, who initiated SGLT2i from November 2021 to May 2022. We performed a comprehensive evaluation at baseline and at follow-up at 6 months including medical history, physical examination, electrocardiogram, blood sampling and echocardiography. Results. Eighty-seven patients continued to take SGLT2i for the entire 6 months follow-up while 13 had to stop for adverse effects or other clinical events. Mean age was 65 years and the cause of heart failure was ischemic in 50% of cases. At follow-up we observed a minor non clinically significative decrease of systolic blood pressure (112±14 mmHg vs 115 ± 15 mmHg, p=0.05), a significant decrease of renal filtration (eGFR 64 ± 24 ml/min/1.73m2 vs 69± 23 ml/min/1.73m2, p=0.005) and sharp decline of NT-proBNP (684 pg/mL vs 838 pg/mL, p=0.002). Patients at follow-up had higher values of hemoglobin (14.8 ± 1.5 g/dL vs 14.2 ±1.6 g/dL, p=0.006) and red blood cells (5.0 ± 0.8 x 10^12/L vs 4.7 ±0.6 x 10^12/L, p<0.001) while iron and ferritin levels declined significantly (respectively 80 g/dL vs 92 g/dL, p=0.002 and 160 g/L vs 194 g/L, p=0.01). Hepcidin values dropped (4.0 nmol/L vs 6.7 nmol/L, p=0.003) with a consistent increase of erythroferrone serum concentration (0.99 ng/mL vs 0.39 ng/mL, p<0.001). Considering echocardiographic parameters a decrease of end diastolic volume of the left ventricle (LV) (185 ± 67 ml vs 196 ± 61 mL, p=0.01) with a consistent increase of LV ejection fraction (36 ± 16% vs 33 ± 10%, p=0.05) were observed with a reduction of restrictive pattern and (5.7% vs 8.1%, p=0.039) and moderate to severe mitral regurgitation (20% vs 25% of cases, p<0.001). Patients had a better function of left atrium (PALS 17.8 ± 8.8% vs 15.3 ± 9.6, p=0.007) and right ventricle (RV free wall strain 18±5.2% vs 15.4 ± 4.3%, p=0.001). Basal levels of hepcidin was as the only independent predictor of LV reverse remodeling at multivariable analysis. Clinical outcome was not assessable due to the small number of events. Conclusion. SGLT2i shown to strongly impact on HFrEF cardiac remodeling and the ability to modify iron pathway and possibly inflammation could be an additional strength of their action. 

Background. Gli inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio tipo 2 (SGLT2i) hanno modificato la terapia e la prognosi dei pazienti affetti da scompenso cardiaco. Il loro contributo al rimodellamento cardiaco inverso e gli effetti combinati sul metabolismo del ferro potrebbero essere il substrato della riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare. Scopo del nostro studio era analizzare in modo prospettico i parametri biochimici, clinici ed ecocardiografici al basale e a 6 mesi di follow-up in una coorte di 100 pazienti consecutivi con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (HFrEF) trattati con SGLT2i e identificare predittori indipendenti del rimodellamento cardiaco inverso al follow-up. Metodi. Tra novembre 2021 e maggio 2022 abbiamo arruolato 100 pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, già in terapia medica ottimale, che hanno iniziato una terapia con SGLT2i. Abbiamo eseguito una valutazione completa al basale e a 6 mesi di follow-up, includendo dati anamnestici e parametri vitali, elettrocardiogramma, esame bioumorali ed ecocardiografia. Risultati. Ottantasette pazienti hanno continuato a prendere SGLT2i per l'intero follow-up di 6 mesi, mentre 13 hanno dovuto interrompere per effetti avversi o altri eventi clinici. L'età media della popolazione era di 65 anni e la causa dello scompenso cardiaco era ischemica nel 50% dei casi. Al follow-up abbiamo osservato una lieve diminuzione non clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica (112±14 mmHg vs 115 ± 15 mmHg, p=0.05), una significativa diminuzione del filtrato glomerulare (eGFR 64 ± 24 ml/min/1.73m2 vs 69± 23 ml/min/1,73 m2, p=0,005) e netto calo dei valori di NT-proBNP (684 pg/mL vs 838 pg/mL, p=0,002). I pazienti al follow-up avevano valori più elevati di emoglobina (14,8 ± 1,5 g/dL vs 14,2 ±1,6 g/dL, p=0,006) e di globuli rossi (5,0 ± 0,8 x 10^12/L vs 4,7 ±0,6 x 10^ 12/L, p<0,001) mentre i livelli di ferro e ferritina sono diminuiti significativamente (rispettivamente 80 g/dL vs 92 g/dL, p=0,002 e 160 g/L vs 194 g/L, p=0,01). I valori di epcidina sono diminuiti (4,0 nmol/L vs 6,7 nmol/L, p=0,003) con un consistente aumento della concentrazione sierica di eritroferrone (0,99 ng/mL vs 0,39 ng/mL, p<0,001). Considerando i parametri ecocardiografici sono stati osservati una diminuzione del volume telediastolico del ventricolo sinistro (LV) (185 ± 67 ml vs 196 ± 61 ml, p=0,01) con un consistente aumento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (36 ± 16% vs 33 ± 10%, p=0,05), una riduzione del pattern diastolico restrittivo (5,7% vs 8,1%, p=0,039) e una significative riduzione dei pazienti con rigurgito mitralico da moderato a severo (20% vs 25% dei casi, p<0,001). I pazienti inoltre mostravano una migliore funzione dell'atrio sinistro (PALS 17,8 ± 8,8% vs 15,3 ± 9,6, p=0,007) e del ventricolo destro (deformazione della parete libera RV 18±5,2% vs 15,4 ± 4,3%, p=0,001). All’analisi multivariata i livelli basali di epcidina si sono dimostrati essere l’unico predittore indipendente del rimodellamento inverso del ventricolo sinistro. Non è stato possibile analizzare la prognosi clinica cardiovascolare a causa dell'esiguo numero di eventi.