Scopo del lavoro: Il dolore è una delle caratteristiche peculiari della Sindrome Algodistrofica (Complex Regional Pain Syndrome 1; CRPS1). Il Nerve Growth Factor (NGF) è un mediatore della percezione dolorosa. Nei modelli murini di CRPS1, è stata rilevata un’aumentata espressione locale di NGF e la somministrazione di anticorpi monoclonali anti-NGF è efficace nel ridurre l’entità del dolore e i livelli di NGF a livello cutaneo e osseo. Il tessuto osseo avrebbe un ruolo fondamentale nell’innesco di malattia attraverso alcuni mediatori: sclerostina (SOST) e Dickkopf-related protein-1 (DKK-1). Lo scopo di questo lavoro è stato valutare i livelli sierici di NGF, SOST, e DKK-1 prelevati dall’arto affetto dei pazienti con CRPS1 e di confrontarlo con i livelli del lato non affetto e quelli di una popolazione di soggetti sani. Materiali e metodi: Da Novembre 2018 ad Aprile 2022 sono stati arruolati i pazienti di età ≥18 anni, affetti da CRPS1 all’arto superiore (diagnosi clinica formulata secondo i criteri IASP 2012), afferenti ad un Centro di Terzo livello e sottoposti a prelievo di sangue refluo dalla vena basilica dell’arto affetto e non affetto. I livelli sierici di NGF, SOST e DKK-1 dei pazienti e di una popolazione sana di controllo pareggiata per sesso ed età sono stati dosati mediante ELISA. I confronti tra pazienti e controlli sono stati effettuati con test T Student, il confronto tra lato affetto e non affetto con il Wilcoxon test per dati appaiati e la correlazione di Pearson è stata usata per indagare le relazioni tra NGF, SOST e DKK-1 e le variabili cliniche e demografiche. Risultati: Sono stati arruolati 114 pazienti: 70.2% donne, età media alla diagnosi [± deviazione standard] 61.9±8.4 anni, durata mediana di malattia 67 giorni [range interquartile 14.0; 22.5]; 65.8% avevano una frattura quale evento predisponente, lo score VAS dolore medio (0-100) era 57.8 ± 18.6 mm. I livelli di NGF erano 12.0±28.8 e 11.4±35.5 (pg/mL) nel lato affetto e non affetto e 13.5±55.0 nei controlli sani. NGF è risultato indosabile in molti pazienti. Anche se non sono state trovate differenze significative tra pazienti e controlli sani, i livelli di NGF erano significativamente correlati allo score VAS dolore (p=0.04). I livelli medi di SOST sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani pareggiati per sesso ed età (28,6 ± 14,5 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,003, Figura 2a). Analogamente, i livelli medi di DKK1 sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani (18,6 ± 21,2 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001). Nei pazienti che riconoscevano quale evento predisponente una frattura, i livelli di SOST e DKK1 (21,5 ± 24,0 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani, rispettivamente 27,7± 13,3 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,008 e 21,5 ± 24,0 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001. Nei pazienti che riconoscevano quale evento predisponente un evento traumatico, i livelli di SOST e DKK1 sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani, rispettivamente 28,2 ± 14,0 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,005 e 20,2 ± 23,2 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001. Conclusioni: Questo è il primo lavoro che valuta i livelli sierici di NGF, SOST e DKK-1 nella CRPS1 umana. NGF si conferma un mediatore della sintomatologia dolorosa, correlando con lo score VAS dolore. Il nostro lavoro per primo documenta livello sierici elevati di SOST e DKK1, a conferma del ruolo centrale del tessuto scheletrico nell’innesco del processo fisiopatologico in corso di CRPS1. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questi risultati preliminari e per valutarne il ruolo di un potenziale target terapeutico.

La fisiopatologia della neuroflogosi ed il ruolo del tessuto osseo nella patogenesi della Sindrome Algodistrofica

Chiara Crotti
2022

Abstract

Scopo del lavoro: Il dolore è una delle caratteristiche peculiari della Sindrome Algodistrofica (Complex Regional Pain Syndrome 1; CRPS1). Il Nerve Growth Factor (NGF) è un mediatore della percezione dolorosa. Nei modelli murini di CRPS1, è stata rilevata un’aumentata espressione locale di NGF e la somministrazione di anticorpi monoclonali anti-NGF è efficace nel ridurre l’entità del dolore e i livelli di NGF a livello cutaneo e osseo. Il tessuto osseo avrebbe un ruolo fondamentale nell’innesco di malattia attraverso alcuni mediatori: sclerostina (SOST) e Dickkopf-related protein-1 (DKK-1). Lo scopo di questo lavoro è stato valutare i livelli sierici di NGF, SOST, e DKK-1 prelevati dall’arto affetto dei pazienti con CRPS1 e di confrontarlo con i livelli del lato non affetto e quelli di una popolazione di soggetti sani. Materiali e metodi: Da Novembre 2018 ad Aprile 2022 sono stati arruolati i pazienti di età ≥18 anni, affetti da CRPS1 all’arto superiore (diagnosi clinica formulata secondo i criteri IASP 2012), afferenti ad un Centro di Terzo livello e sottoposti a prelievo di sangue refluo dalla vena basilica dell’arto affetto e non affetto. I livelli sierici di NGF, SOST e DKK-1 dei pazienti e di una popolazione sana di controllo pareggiata per sesso ed età sono stati dosati mediante ELISA. I confronti tra pazienti e controlli sono stati effettuati con test T Student, il confronto tra lato affetto e non affetto con il Wilcoxon test per dati appaiati e la correlazione di Pearson è stata usata per indagare le relazioni tra NGF, SOST e DKK-1 e le variabili cliniche e demografiche. Risultati: Sono stati arruolati 114 pazienti: 70.2% donne, età media alla diagnosi [± deviazione standard] 61.9±8.4 anni, durata mediana di malattia 67 giorni [range interquartile 14.0; 22.5]; 65.8% avevano una frattura quale evento predisponente, lo score VAS dolore medio (0-100) era 57.8 ± 18.6 mm. I livelli di NGF erano 12.0±28.8 e 11.4±35.5 (pg/mL) nel lato affetto e non affetto e 13.5±55.0 nei controlli sani. NGF è risultato indosabile in molti pazienti. Anche se non sono state trovate differenze significative tra pazienti e controlli sani, i livelli di NGF erano significativamente correlati allo score VAS dolore (p=0.04). I livelli medi di SOST sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani pareggiati per sesso ed età (28,6 ± 14,5 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,003, Figura 2a). Analogamente, i livelli medi di DKK1 sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani (18,6 ± 21,2 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001). Nei pazienti che riconoscevano quale evento predisponente una frattura, i livelli di SOST e DKK1 (21,5 ± 24,0 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani, rispettivamente 27,7± 13,3 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,008 e 21,5 ± 24,0 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001. Nei pazienti che riconoscevano quale evento predisponente un evento traumatico, i livelli di SOST e DKK1 sono risultati significativamente più alti rispetto ai controlli sani, rispettivamente 28,2 ± 14,0 vs 20,5 ± 7,9 pmol/L, p=0,005 e 20,2 ± 23,2 vs 9,4 ± 3,8 pmol/L, p=0,0001. Conclusioni: Questo è il primo lavoro che valuta i livelli sierici di NGF, SOST e DKK-1 nella CRPS1 umana. NGF si conferma un mediatore della sintomatologia dolorosa, correlando con lo score VAS dolore. Il nostro lavoro per primo documenta livello sierici elevati di SOST e DKK1, a conferma del ruolo centrale del tessuto scheletrico nell’innesco del processo fisiopatologico in corso di CRPS1. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questi risultati preliminari e per valutarne il ruolo di un potenziale target terapeutico.
CRPS-1, neuroflogosi, tessuto osseo
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Descrizione: Documento di tesi di Dottorato di Ricerca Dr.ssa Chiara Crotti
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