In diversi tipi di tumore sia nell’uomo che in modelli murini, fattori prodotti dal tumore sostengono l'accumulazione e il differenziamento funzionale di cellule mieloidi, incluse le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), che possono interferire con le risposte mediata delle cellule T. Lo scopo di questo studio è stato quello di caratterizzare la presenza di MDSC nel sangue di pazienti con adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDAC) e valutare il loro ruolo come biomarcatori. I nostri risultati mostrano che le MDSC monocitiche (MO-MDSC) sono significativamente espanse nei pazienti PDAC rispetto ai controlli sani. All'interno dei donatori PDAC, alcuni presentano monociti con capacità immunosoppressoria verso le cellule T e questo fenotipo è accompagnato da un profilo di espressione genica specifico e diverso da quello dei monociti non soppressori isolati da altri pazienti PDAC o dai controlli sani. Le nostre osservazioni suggeriscono che esiste uno specifico “codice a barre” genetico che identifica le MO-MDSC soppressorie nei pazienti PDAC e questo strumento può potenzialmente essere utilizzato come fattore prognostico, nonché come importante informazione aggiuntiva utile per stabilire la necessità di un trattamento o co-trattamento immunologico nella cura del cancro al pancreas. L’interazione dinamica tra il cancro e il sistema immunitario umano può essere studiata in vivo nei topi ripopolati con le cellule ematopoietiche umane (topi HIR). Qui si descrive uno strumento per sostenere la mielopoiesi umana in questi modelli mediante l’approvvigionamento di citochine umane attraverso vettori adenovirali. Il modello così modificato è stato impiegato per lo studio del cancro al pancreas. Abbiamo dimostrato che la presenza del sistema immunitario umano favorisce la progressione del tumore, infatti, la frequenza di micrometastasi polmonari è significativamente più alta nei topi HIR con tumore rispetto ai topi controlli. I leucociti umani che popolano la nicchia pre-metastatica sono caratterizzati da un profilo genetico fortemente legato al compartimento mieloide e all’infiammazione. Tra i fattori più espressi in presenza di tumore troviamo la proteina S100B, il cui livello sierico è significativamente diverso nei pazienti PDAC rispetto ai controlli ed ai pazienti con pancreatite cronica. Questo studio apre nuove possibilità per la caratterizzazione di un "codice a barre" genetico utile per identificare MO-MDSC soppressorie nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico. Questo lavoro può anche consentire l'identificazione di importanti elementi del sistema immunitario in grado di promuovere la progressione del tumore.

In several human cancer types and in tumor-bearing mouse models, tumor-derived factors sustain the accumulation and functional differentiation of myeloid cells, including myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which can interfere with T cell-mediated responses. The aim of this study was to characterize MDSCs presence in the circulation of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients and to evaluate their importance as biomarkers. Our results show that monocytic MDSC (MO-MDSC) are significantly expanded in PDAC patient compared to healthy controls. Within the PDAC donors, a group displays monocytes with immune suppressive ability on T cells and this phenotype is accompanied with a specific gene expression profile different from that of non-suppressive cells both of patients and control origin. Our observations suggest that a specific genetic “barcode” identify suppressive PDAC MO-MDSC and this tool can potentially be used as prognostic factor as well as important additional information regarding the need of an immunological treatment or co-treatment of pancreatic cancer. The dynamic interplay between human cancer and host immune system can be studied in vivo in mice repopulated with human hematopoietic cells (HIR mice). Here we describe an easy tool to sustain human myelopoiesis in these models delivering human cytokines via adeno associated virus (AAV) and we apply it for the study of pancreatic cancer. We show that the presence of the human immune system promotes cancer progression, as lung micrometastasis frequency is significantly increased in tumor-bearing HIR mice compared to controls. Human leukocytes that infiltrate the pre-metastatic niche are characterized by a genetic signature strongly related to the myeloid compartment and to inflammation. Among the upregulated factors, we find protein S100B, whose serum level is also significantly different compared to control and chronic pancreatitis patients. This study opens up new possibilities for the characterization of a genetic "barcode" useful to identify suppressive MO-MDSC in patients with pancreatic adenocarcinoma. This work may also enable the identification of important elements of the immune system that can promote tumor progression.

Are myeloid-derived suppressor cells (MDSC) a predictive marker to evaluate pancreatic ductal adenocarcinoma progression?

Ferrarini, Giovanna
2015-01-01

Abstract

In several human cancer types and in tumor-bearing mouse models, tumor-derived factors sustain the accumulation and functional differentiation of myeloid cells, including myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which can interfere with T cell-mediated responses. The aim of this study was to characterize MDSCs presence in the circulation of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients and to evaluate their importance as biomarkers. Our results show that monocytic MDSC (MO-MDSC) are significantly expanded in PDAC patient compared to healthy controls. Within the PDAC donors, a group displays monocytes with immune suppressive ability on T cells and this phenotype is accompanied with a specific gene expression profile different from that of non-suppressive cells both of patients and control origin. Our observations suggest that a specific genetic “barcode” identify suppressive PDAC MO-MDSC and this tool can potentially be used as prognostic factor as well as important additional information regarding the need of an immunological treatment or co-treatment of pancreatic cancer. The dynamic interplay between human cancer and host immune system can be studied in vivo in mice repopulated with human hematopoietic cells (HIR mice). Here we describe an easy tool to sustain human myelopoiesis in these models delivering human cytokines via adeno associated virus (AAV) and we apply it for the study of pancreatic cancer. We show that the presence of the human immune system promotes cancer progression, as lung micrometastasis frequency is significantly increased in tumor-bearing HIR mice compared to controls. Human leukocytes that infiltrate the pre-metastatic niche are characterized by a genetic signature strongly related to the myeloid compartment and to inflammation. Among the upregulated factors, we find protein S100B, whose serum level is also significantly different compared to control and chronic pancreatitis patients. This study opens up new possibilities for the characterization of a genetic "barcode" useful to identify suppressive MO-MDSC in patients with pancreatic adenocarcinoma. This work may also enable the identification of important elements of the immune system that can promote tumor progression.
2015
MDSC, pancreatic ductal adenocarcinoma, humanized mice
In diversi tipi di tumore sia nell’uomo che in modelli murini, fattori prodotti dal tumore sostengono l'accumulazione e il differenziamento funzionale di cellule mieloidi, incluse le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), che possono interferire con le risposte mediata delle cellule T. Lo scopo di questo studio è stato quello di caratterizzare la presenza di MDSC nel sangue di pazienti con adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDAC) e valutare il loro ruolo come biomarcatori. I nostri risultati mostrano che le MDSC monocitiche (MO-MDSC) sono significativamente espanse nei pazienti PDAC rispetto ai controlli sani. All'interno dei donatori PDAC, alcuni presentano monociti con capacità immunosoppressoria verso le cellule T e questo fenotipo è accompagnato da un profilo di espressione genica specifico e diverso da quello dei monociti non soppressori isolati da altri pazienti PDAC o dai controlli sani. Le nostre osservazioni suggeriscono che esiste uno specifico “codice a barre” genetico che identifica le MO-MDSC soppressorie nei pazienti PDAC e questo strumento può potenzialmente essere utilizzato come fattore prognostico, nonché come importante informazione aggiuntiva utile per stabilire la necessità di un trattamento o co-trattamento immunologico nella cura del cancro al pancreas. L’interazione dinamica tra il cancro e il sistema immunitario umano può essere studiata in vivo nei topi ripopolati con le cellule ematopoietiche umane (topi HIR). Qui si descrive uno strumento per sostenere la mielopoiesi umana in questi modelli mediante l’approvvigionamento di citochine umane attraverso vettori adenovirali. Il modello così modificato è stato impiegato per lo studio del cancro al pancreas. Abbiamo dimostrato che la presenza del sistema immunitario umano favorisce la progressione del tumore, infatti, la frequenza di micrometastasi polmonari è significativamente più alta nei topi HIR con tumore rispetto ai topi controlli. I leucociti umani che popolano la nicchia pre-metastatica sono caratterizzati da un profilo genetico fortemente legato al compartimento mieloide e all’infiammazione. Tra i fattori più espressi in presenza di tumore troviamo la proteina S100B, il cui livello sierico è significativamente diverso nei pazienti PDAC rispetto ai controlli ed ai pazienti con pancreatite cronica. Questo studio apre nuove possibilità per la caratterizzazione di un "codice a barre" genetico utile per identificare MO-MDSC soppressorie nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico. Questo lavoro può anche consentire l'identificazione di importanti elementi del sistema immunitario in grado di promuovere la progressione del tumore.
File in questo prodotto:
File Dimensione Formato  
TESI GIOVANNA FERRARINI UNIVR.pdf

non disponibili

Descrizione: Tesi dottorato Ferrarini
Tipologia: Tesi di dottorato
Licenza: Accesso ristretto
Dimensione 2.45 MB
Formato Adobe PDF
2.45 MB Adobe PDF   Visualizza/Apri   Richiedi una copia

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11562/925224
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? ND
  • Scopus ND
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? ND
social impact