Elucidating mechanisms of Gliomagenesis: Role of Glioma Stem Cells

I Gliomi Maligni rappresentano il tumore primitivo cerebrale più frequente nella popolazione adulta. Hanno inevitabilmente prognosi infausta ed i pazienti affetti da tale neoplasia rispondono solo minimamente ai diversi approcci terapeutici, che includono chirurgia, radioterapia e chemioterapie di prima e seconda linea. I gliomi maligni sono composti da una popolazione cellulare molto eterogenea, che include cellule con caratteristiche di staminalità. L’acquisizione di tali caratteristiche contribuisce ai processi di gliomagenesi, di crescita tumorale e di resistenza alla terapia. Il presente lavoro è volto ad elucidare il ruolo del fattore di trascrizione MEF (myeloid Elf-1 like factor) nei gliomi. Abbiamo analizzato i livelli di espressione genica di MEF, riscontrando livelli molto alti in gliomi maligni umani e murini. L’assenza del gene MEF in modelli murini sperimentali riduce la gliomagenesi. Nel presente lavoro abbiamo dimostrato come la modulazione dei livelli del gene MEF, sia in cellule staminali neurali di topo, sia in linee cellulari di gliomi umani, riduca significativamente la formazione di neurosfere. Inoltre, abbiamo identificato Sox2 come un downstream target diretto di MEF. Nell’insieme, il presente studio indica il ruolo di MEF come un gene gatekeeper, precedentemente non riconosciuto, nel processo di gliomagenesi, in grado di promuovere caratteristiche di staminalità attraverso l’attivazione diretta di Sox2.

High-grade gliomas (HGGs) represent the most frequent primary brain tumor in the adult population and inevitably have a dismal prognosis. Patients suffering from these type of tumor respond only minimally to therapies, including neurosurgery, radiation, first and second line chemotherapy. HGGs are composed of a heterogeneous population of cells that include many with stem-cell-like properties. The acquisition of stem-like traits has been described to contribute to glioma initiation, growth, and escape to therapies. Here we investigated the role of the transcription factor myeloid Elf-1 like factor (MEF, also known as ELF4) in gliomas. We found that MEF is highly expressed in both human and mouse glioblastomas and its absence impairs gliomagenesis in a PDGFdriven glioma mouse model. We show that modulation of MEF levels in both mouse neural stem cells and human glioblastoma cells has a significant impact on neurosphere formation. Moreover, we identify Sox2 as a direct downstream target of MEF. Taken together, our studies implicate MEF as a previously unrecognized gatekeeper gene in gliomagenesis that promotes stem cell characteristics through Sox2 activation.