PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) PROMOTES SURVIVAL OF PROSTATE CANCER CELLS BY INDUCING A PARALLEL ACTIVATION OF THE PI3K/AKT-mTOR AND THE RAS-MAPK PATHWAYS IN THE SAME CELL POPULATION.

Il Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), è emerso negli ultimi anni come uno dei maggiori biomarkers nella diagnosi e nel trattamento del cancro alla prostata ed è utilizzato come bersaglio nell’immunoterapia. La sua espressione è bassa nelle cellule epiteliali prostatiche normali, mentre aumenta molto nei cancri primari alla prostata, nelle metastasi, nei carcinomi prostatici ormone refrattari così come nell'endotoleio delle neo-vascolature di molti tumori solidi. Sono vari i fattori di crescita, le citochine e le molecole di adesione che sono state implicate nella progressione del cancro alla prostata. I risultati da noi ottenuti hanno dimostrato, per la prima volta, che PSMA, oltre alla nota attività enzimatica, possiede la capacità di attivare cascate di fosforilazione intracellulare che includono sia la via di segnazlone PI3K/Akt-mTOR, sia quella di RAS-MAPK. Gli esperimenti di inibizione selettiva di PI3K, p38, ERK1/2 MAPK con inibitori specifici hanno messo in luce come le due via di segnalazioni cooperino nel controllo dell’apoptosi nella linea cellulare di cancro prostatico, “LNCaP cells”, mentre test funzionali hanno messo in evidenza come l’attivazione di PSMA, tramite cross-linking, riduca l’apoptosi, indotta da deprivazione di fattori di crescita, nelle medesime cellule. risultati, insieme a quelli già da noi pubblicati, dimostrano come l'alta espressione di PSMA fornisca alle cellule di cancro prostatico una serie di vantaggi utili durante la progressione del cancro verso l'ormone-indipendenza che caratterizza la forma più aggressiva di cancro alla prostata. Tali dati conferiscono a PSMA funzioni addizionali a quella, pure importantissima, di marcatore tumorale, e lo inseriscono nella categoria delle molecole di membrana dotate di attività regolatoria sulla proliferazione ed il differenziamento del carcinoma prostatico.

Prostate specific membrane antigen (PSMA) has recently emerged as one of the most promising biomarkers in diagnosis and treatment of prostate cancer and it is presently a target of immunotherapy trials. Its low expression in normal prostate epithelial cells greatly increases in high-grade prostate cancers, metastasis, as well as in the endothelium of the neo-vasculature of tumors of different histotype. Several peptide growth factors, cytokines and cell adhesion molecules have been implicated in the progression of prostate cancer as well as in the initiation of the signaling events. Previous studies of our laboratory demonstrated that PSMA recruitment with specific antibodies (PSMA cross-linking) at the cell surface of prostate cancer cell (LNCaP cell) elicits a signaling wave activating MAPKs pathway. This observation prompted us to investigate whether PSMA could activate other signaling pathways at the same time in LNCaP cells. By using this cellular system we demonstrate for the first time that the PSMA cross-linking with specific antibodies activates at the same time PI3K/Akt-mTOR and p38, ERK1/2 MAPKs. As a downstream effect of PSMA induced Akt-mTOR pathway activation, we observed a strong phosphorylation of the pro-apoptotic protein BAD. This observation was confirmed in a different clone of Prostate cancer cells that is the bone-metastasis derived PC3, stably transfected and expressing PSMA. The selective inhibition of PI3K, p38 and ERK1/2 MAPKs with specific inhibitors revealed the two pathways cooperate in the regulation of the death/survival balance of LNCaP cells, thus inducing us to investigate whether PSMA cross-linking would affect survival of the LNCaP cells subjected to an apoptotic stimulus. Tests performed showed that PSMA cross-linking rescued LNCaP cells from cell death induced by serum deprivation, indicating that PSMA could have a possible role in survival support. Previous and present results demonstrate that the high expression of PSMA provides prostate cancer cells with useful tools to be used during the progression towards the advanced hormone-independence which characterizes the most aggressive form of prostate cancer.