METABOLIC FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF CHRONIC HEPATITIS C, WITH PARTICULAR REFERENCE TO HEPCIDIN

L'epatite cronica da virus C è una delle maggiori cause di patologia epatica; la sua storia naturale comporta la progressione della fibrosi epatica fino alla cirrosi e l'eventuale sviluppo di epatocarcinoma. In questa tesi abbiamo voluto analizzare l'influenza di alcuni aspetti metabolici che associati all'epatite cronica da virus possono accelerare la progressione del danno epatico e ridurre la risposta alla terapia antivirale: la resistenza insulinica (IR) e il sovraccarico marziale. In relazione al primo aspetto vi sono evidenze in letteratura di una maggior prevalenza di diabete tipo 2 nei pazienti affetti da HCV, inoltre HCV può favorire lo sviluppo di IR, benchè il meccanismo non sia chiaro completamente. La presenza di IR riduce la probabilità di risposta alla terapia antivirale. Abbiamo valutato la presenza di IR misurata mediante HOMA-IR in una coorte di 412 pazienti affetti da epatite cronica HCV correlata trattati con peginterferone e ribavirina. IR è risultata essere un predittore indipendente di risposta virologica rapida; quest'ultima a sua volta è il più importante predittore di risposta virologica sostenuta. Pazienti affetti da epatite cronica HCV correlata presentano frequentemente un certo grado di sovraccarico marziale, la cui presenza può accelerare la progressione della fibrosi in cirrosi e ridurre la probabilità di risposta al trattamento antivirale. Recentemente l'ormone epatico epcidina è stato individuato come un elemento chiave nella regolazione dell'omeostasi marziale. La riduzione dei livelli ematici di epcidina porebbe rivestire un ruolo importante nel determinare il sovraccarico marziale nei pazienti affetti da epatite da HCV. Nel nostro studio è stata valutata una coorte di 81 pazienti affetti da epatite HCV, mai precedentemente trattati con terapia antivirale, e di 57 controlli sani. L'epcidina sierica è stata misurata con metodica ELISA validata. I risultati hanno dimostrato una significativa riduzione dei livelli di epcidina sierica nei pazienti rispetto ai controlli. L'epcidina correlava con i livelli di ferrtitina e con il total iron score istologico. Dopo stratificazione dei pazienti in quartili di ferritinemia si osservava come i livelli di epcidina fossero significativamente inferiori nei pazienti rispetto ai controlli per ogni quartile corrispondente. Tali risultati mostrano come benchè la regolazione dell'epcidina da parte dei depositi di ferro sia mantenuta nei pazienti con epatite C, l'effetto soppressivo di HCV gioca probabilmente un ruolo importante nel determinare il sovraccarico marziale in questa condizione.

Chronic Hepatitis C is a major cause of liver disease worldwide; this condition may progress to severe liver disease with the developement of cirrhosis and eventually of hepatocellular carcinoma. The aim of this thesis was to evaluate some metabolic factors that may influence the progression of disease as well as the responsiveness to treatment: insulin resistance and iron overload. Epidemiological data have documented an increased prevalence of type 2 diabetes in patints with chronic HCV infection, and there are evidences that HCV may promote insulin resistance with a mechanism that is still unclear. Basal IR is also associated with a reduced responsiveness to antiviral treatment. In our study we evaluated a cohort of 412 CHC patients treated with peginterferon and ribavirin; IR was determined by HOMA-IR. The results showed that Insulin resitance is a major independent predictor of rapid virologic response (RVR). RVR is the best predictor of sustained virologic response. Patients with chronic hepatitis C (CHC) often have increased liver iron, condition associated with reduced responsiveness to antiviral therapy and more rapid progression to cirrhosis. The epatic hormone hepcidin is the major regulator of iron metabolism. Decreased levels of this hormone are a possible pathophysiological mechanism of iron overload in CHC but studies in humans have been hampered by the the lack of reliable quantitative assay. We measured with a recently validated immunoassay serum hepcidin levels in a population of 81 CHC patients and 57 controls with rigorous definition of normal iron status. S-hepcidin was significantly lower in CHC patients then in controls (p<0.001); in CHC patients hepcidin correlated with ferritin and hostological total iron score but not with IL-6. After stratification for ferritin quartiles hepcidin increased significantly across quartiles in both patients and controls, however in patients s-hepcidin levels were significantly lower then controls for each corresponding quartile.These results indicate that though hepcidin regulation by iron stores is mantained in CHC patients, the suppression of this hormone by HCV is likely an important factor in liver iron accumilation in this condition.