Brain iron levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): MRI study

Introduzione: Il disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività (ADHD) è uno dei piu’ comuni disturbi psichiatrici infantili, con una prevalenza di circa il 5% nei bambini di età scolare. Secondo il manuale diagnostico statistico dei disturbi mentali dell’ associazione americana di psichiatria, 4° edizione rivista (DSM-IV-TR), l’ ADHD è caratterizzato da un pattern persistente e inappropriato per l’ età di in attenzione, iperattività-impulsività o entrambe. L’ esatta eziopatogenesi alla base dell’ ADHD non è completamente nota. E’ probabile che l’ ADHD sia un’ entità sindromica con una eziopatogenesi multifattoriale, che comprende fattori genetici e ambientali. Diverse linee di evidenza, presentate in dettaglio nella prima parte della tesi, suggeriscono che la carenza di ferro potrebbe essere coinvolta nell’ eziopatogenesi dell’ ADHD. Primo, il ferro è un co-fattore di enzimi necessari per la sintesi e il catabolismo dei neurotrasmettitori aminergici (dopamina, serotonina e noradrenalina), che sono coinvolti nella fisiopatologia dell’ ADHD. Secondo, la carenza di ferro è associata a un decremento dei recettori dopaminergici D2 e del trasportatore della dopamina nei gangli della base (in particolare a livello dello striato), che sono coinvolti nella patogenesi dell’ ADHD. Terzo, numerosi studi mostrano che la carenza di ferro (con o senza anemia associata) si associa a deficit cognitivi e comportamentali, inclusi deficit dell’ attenzione e iperattività. Quarto, la carenza d ferro nei gangli della base è anche considerata un fattore importante nella patogenesi della Sindrome delle Gambe senza Riposo, che puo’ essere in co-morbidità con l’ ADHD, suggerendo cosi’ una possibile eziopatogenesi comune in cui la carenza di ferro potrebbe avere un ruolo importante. Infine, il soprappeso, che è piu’ comune nei soggetti con ADHD, puo’ associarsi a carenza di ferro. Razionale: Finora, gli studi che hanno esaminato la carenza di ferro nell’ ADHD sono basati sulla misura della ferritina sierica, un marker periferico di carenza di ferro. Tuttavia, attualmente non è chiaro quanto i markers periferici di carenza marziale correlino con il contenuto di ferro cerebrale. Poiché è il ferro cerebrale che puo’ influenzare le funzioni cerebrali, una valutazione del ferro cerebrale risulta indispensabile. Finora, nessuno studio ha valutato i livelli di ferro cerebrale mediante Risonanza magnetica nucleare (RMN). Scopi: Gli scopi dello studio, presentato nella seconda parte della tesi, sono i seguenti: Scopo principale: confrontare i livelli di ferro cerebrale (stimati mediante RMN) in un campione di bambini con ADHD, in un gruppo di bambini con altri disturbi psichiatrici (diversi dall’ ADHD) e in un gruppo di controlli sani. I livelli di ferro sono stati valutati in quattro regioni cerebrali ricche di ferro: talamo, putamen, pallidum, caudato. Obiettivi secondari: valutare la relazione fra livelli di ferritina sierica e valori stimati di ferro cerebrale nei tre gruppi. Metodi: Soggetti: I pazienti (età: 6-14 anni) con ADHD e quelli con altri disturbi psichiatrici sono stati reclutati nel Servizio di psicopatologia del bambino e dell’ adolescente dell’ ospedale Robert Debrè a Parigi nel periodo 2006-2008. I controlli sani sono stati reclutati fra i figli dei dipendenti dello stesso ospedale. Criteri di non inclusione: presenza di uno o piu’ disturbi neurologici, supplementazione di ferro attuale o pregressa, anemia e uso attuale di ogni farmaco con effetti sulle funzioni cognitive. Procedura: Valutazione psichiatrica: la diagnosi di ADHD e di altri disturbi psichiatrici è stata effettuata secondo i criteri del DSM-IV-TR e confermata dall’intervista semistrutturata Kiddie-SADS-PL. Valutazione dei livelli periferici di ferro: Misura della ferritina (metodo Tinanquant), ferro sierico (metodo Ferrozine), ed emoglobina. Valutazione del ferro cerebrale: la valutazione dei livelli di ferro cerebrale è stata effettuata mediante la misura del parametro T2* alla risonanza magnetica nucleare (RMN). L’inverso di T2* (R2*) è inversamente correlato ai livelli di ferro cerebrale. Le analisi di RMN sono state eseguite su una macchina Philips 1.5 T. Analisi statistica: I valori di T2* sono stati confrontati nei tre gruppi usando una analisi oneway ANOVA con la procedura di confronto multiplo di Bonferroni. La correlazione fra i livelli di ferritina sierica e i livelli stimati di ferro cerebrale è stata effettuata mediante analisi di Spearman. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate mediante software SPSS v. 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Risultati: Per l’ analisi statistica sono stati usati i dati relativi a 18 bambini con ADHD, 9 pazienti con altre psicopatologie (disturbi d’ ansia, disturbi dell’ umore, disturbo ossessivo compulsivo, schizofrenia precoce) e 9 controlli sani. In base all’ analisi della potenza statistica, un campione di tali dimensioni consente di rilevare una differenza di due punti nei valori di T2* con un potere statistico di circa l’ 85%. L’ analisi dei dati ha rilevato che i valori di T2* erano significativamente piu’ alti (e quindi i valori di ferro cerebrale erano significativamente inferiori) nel talamo, sia a destra (p=0.015) che a sinistra (p=0.010) nei bambini con ADHD confrontati con i controlli sani. Non sono state riscontrate altre differenze significative nelle altre regioni di interesse. I bambini con ADHD presentavano valori di ferritina sierica significativamente inferiori rispetto ai bambini con altri disturbi psichiatrici (p=0.015) e inferiori, seppure non significativamente, rispetto ai controlli sani (p=0.10). I valori di ferritina sierica sono risultati inversamente correlati con valori di T2*, ma la correlazione non è risultata significativa in alcuna regione di interesse (p> 0.005). Discussione: Questo è il primo studio che ha valutato i livelli di ferro cerebrale nei bambini con ADHD. I risultati dello studio indicano che nei bambini con ADHD si riscontrano valori inferiori di ferro rispetto ai controlli sani a livello del talamo, suggerendo che cio’ potrebbero compromettere il funzionamento di tale struttura. Anche se il talamo è stato scarsamente investigato nell’ ADHD, si presume che esso sia una struttura molto critica nei processi attentivi nel soggetto normale. La carenza di ferro potrebbe avere una ripercussione negativa sul funzionamento talamico anche in altri disturbi psichiatrici. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per comprendere se la carenza di ferro è specifica dell’ ADHD o si puo’ riscontrare anche in altri disturbi psichiatrici. I valori di ferritina sierica sono risultati inversamente correlati ai valori di T2*, ma la correlazione non è risultata significativa. Anche se valori bassi di ferro periferico potrebbero influenzare negativamente il contenuto cerebrale di ferro, i nostri risultati suggeriscono che i livelli di ferritina sierica possono rappresentare solo una stima approssimativa del ferro cerebrale. Conclusioni e prospettive future: Il presente studio fornisce un contributo significativo alla comprensione della fisiopatologia dell’ADHD, suggerendo che la carenza di ferro cerebrale potrebbe contribuire alla fisiopatologia di tale disturbo ( e potenzialmente di altri disturbi) mediante la commissione delle funzioni del talamo, che è coinvolto nei processi attentivi e di vigilanza. Ulteriori studi, mediante nuove metodiche di RMN che possono fornire una stima migliore dei livelli cerebrali di ferro, sono necessari per confermare i nostri dati. Questo insieme di studi potrebbe permettere una migliore comprensione della fisiopatologia alla base del cluster di sintomi comportamentali dell’ ADHD. L’ approccio di tali studi è innovativo nel campo dell’ADHD e, in generale, della psichiatria infantile, favorendo la transizione da un approccio basato sulla descrizione di sindromi comportamentali a un basato sulla fisiopatologia.

Background: Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common childhood psychiatric disorders, estimated to affect about 5% of school-aged children worldwide. According to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-4th edition-Text Revision (DSM-IV-TR), ADHD is defined by a persistent and age-inappropriate pattern of inattention, hyperactivity-impulsivity or both. The exact etiopathogenesis underlying ADHD is not completely understood. It is likely that ADHD is an heterogeneous syndromic entity with a multifactorial etiopathogenesis, including genetic and environmental factors. Several lines of evidence, reviewed in detail in the first part of the thesis, suggest that iron deficiency (ID) might be involved in the etiopathogenesis of ADHD. First, iron is a co-factor of enzymes necessary for the synthesis and catabolism of the aminergic neurotransmitters (dopamine, serotonin, and noradrenaline), which have been shown to be involved in the pathophysiology of ADHD. Second, iron deficiency is associated with a decrease in dopamine D2 receptors, as well as of dopamine transporter in basal ganglia (in particular in the striatum), which have been implicated in ADHD pathogenesis. Third, there is a large body of research showing that ID with or without anemia in childhood is associated with cognitive and behavioral impairments, including poor attention and hyperactivity. Fourth, ID in basal ganglia is also increasingly recognized as a central factor in the pathophysiology of Restless Legs Syndrome, which may be co-morbid with ADHD, thus suggesting possible common pathophysiologic pathways in which iron deficiency may play a role. Finally, overweight, which is more common in children with ADHD than controls, has been associated with iron deficiency. Rationale: To date, available studies on ID in ADHD are based on the measure of serum ferritin, a peripheral marker of ID. However, how well peripheral iron indices correlate with central (i.e. brain) iron content is still unclear. Since it is central iron that may impact on brain function, there is a need to assess brain iron levels in children with ADHD. No published study has assessed brain iron levels in children with ADHD by means of Magnetic Resonance Imaging (MRI). Aims: The aims of the study, presented in the second part of the thesis, are the following: Primary: To compare brain iron levels, estimated by means of MRI, in a sample of children with ADHD, in a group of children with other psychiatric disorders (different from ADHD), and in a group of healthy controls. Iron levels were estimated in four regions which have been shown to contain iron: thalamus, putamen, pallidum, and caudate. Secondary: To assess the relationship between serum ferritin levels and estimated brain iron levels in the three study groups. Methods: Subjects: Patients (6-14 years) with ADHD, as well as those with other psychiatric disorders, were recruited from the Child and Adolescent Psychopathology Unit of the Hospital Robert Debré in Paris (2006-2008). Healthy controls were recruited from relatives of hospital employees. Non-inclusion criteria were the presence of one or more neurologic disorders, a previous or ongoing iron supplementation, anemia, and the current use of any drug that could significantly affect cognitive function. Procedures: Psychiatric evaluation: The diagnosis of ADHD, as well as of other psychiatric disorders, was made according to DSM-IV-TR criteria and was confirmed by the semi-structured interview Kiddie-SADS-PL. The Kiddie-SADS-PL confirmed the absence of any relevant psychiatric disorder in the control group. Assessment of peripheral iron status: A complete blood count and measurement of serum ferritin levels, as well as of serum iron and hemoglobin (Tinaquant and Ferrozine method) were obtained. MRI measurements: Estimation of brain iron was obtained on the basis of T2*. The inverse of T2* (R2*) are directly correlated with iron stores. MRI examinations were performed on a 1.5 T Philips Unit. Statistical analysis: T2* were compared in the three study groups using one-way ANOVA analysis with Bonferroni multiple comparison procedure. The correlation between serum ferritin levels and estimated brain iron levels in the four regions was assessed by means of the Spearman correlation. All statistical analyses were performed using SPSS v. 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Results: Data from eighteen children with ADHD, nine patients with other psychopathologies (Anxiety Disorders, Mood Disorders, Obsessive Compulsive Disorder, and Early Schizophrenia), and nine healthy controls were used for the statistical analysis. According to the power analysis, this sample size allowed for a detection of a difference of 2 points in T2* with a power of about 85%. It was found that T2* were significantly higher (meaning that iron levels were significantly lower) in thalamus, both in right (p= 0.015) and in left thalamus (p= 0.010) in children with ADHD compared to healthy controls. No other significant differences were found for the other regions of interest. Children with ADHD had serum ferritin levels significantly lower than children with other psychiatric disorders (p =0.006) and healthy controls (p=0.001). Serum ferritin levels were inversely correlated with T2*, but the correlations were not significant in any regions of interest (p> 0.005). Discussion: This is the first study to assess brain iron levels in children with ADHD. MRI data suggest that low iron levels in thalamus might impair its functioning in children with ADHD. Although the thalamus has been scarcely investigated in ADHD, it is presumed to be a very critical brain region subserving normal attention processes. Iron deficiency might negatively impact thalamic functioning also in other psychiatric disorders, but further studies are needed to assess to what extent iron deficiency is specific of ADHD or can be found in other psychiatric disorders. Serum ferritin levels inversely increased with T2*, but the correlation was not significant. Although low peripheral iron levels may negatively impact on brain iron, our results suggest that serum ferritin levels might be only a proxy for brain iron but can not estimate it accurately. Conclusions and future perspectives: This study provides a significant contribution to our understanding of the pathophysiology of ADHD, suggesting that brain iron deficiency might contribute to the pathophysiology of ADHD (and perhaps of other childhood psychiatric disorders) via its impact on thalamic functioning, which is part of neuronal circuits serving attention and alertness. Further studies, with novel MRI approaches to better estimate brain iron, are needed to confirm our results. This body of research might contribute to advance our knowledge on the etiopathogenesis and pathophysiologic pathways underlying the cluster of ADHD symptoms. The approach which underlies the rationale of these studies is an innovative one in the field of ADHD, and, in general, in child psychiatry, moving from the description of syndromes to pathophysiologybased disorders.