Unveiling the role of DAB2-expressing macrophages in supporting the metastatic spread

The dissemination of malignant cells from the primary tumor to distant organs is the main cause of cancer-associated death and consists in a sequential multistep process defined as “metastatic cascade”. Cancer cells undergo genetic and epigenetic aberrations and acquire an invasive phenotype. They detach from the site of origin and, by remodeling basal membranes and the extracellular matrix (ECM), migrate into blood or lymph vessels, extravasate and adapt to an ectopic tissue, creating a secondary tumor mass. In recent years, researchers have focused their attention on the contribution of tumor-associated immune cells in generating a favorable microenvironment for tumor cell growth. In particular, among leukocyte populations, macrophages are abundantly present in the tumor microenvironment (TME). Although tumor-associated macrophages (TAMs) have the potential to eliminate neoplastic cells, it has been shown that they exhibit many pro-tumor features. Indeed, they support cancer cells proliferation, ECM remodeling and metastasis formation, and their presence correlates with a poor prognosis. An increasing number of reports supports their pro-tumor and pro-metastatic role, but either the lack of specific markers or molecularly defined mechanisms underlying these processes makes the development of anti-metastatic therapeutic strategies particularly demanding. To distinguish and target specifically TAMs involved in the pro-tumor and pro-metastatic activities, we decided to investigate the role of TAMs in different tumor settings. Here, we discovered that DAB2 (disabled 2, mitogen-responsive phosphoprotein), an adaptor protein involved in the clathrin-mediated endocytosis (CME), is highly expressed in TAMs and metastasis-associated macrophages (MAMs) and its expression is induced by the TME. In particular, the results obtained with this work allow us to establish DAB2 protein as regulator of TAM-dependent ECM remodeling, a mechanism through which these cells support the cancer spread. Moreover, we identified DAB2 as a promising prognostic marker in several human malignancies, as well as a potential targeting molecule to block or eradicate metastasis formation.

La diffusione di cellule maligne dal tumore primario ad organi distali è la principale causa di morte associata al cancro e consiste in un processo a più fasi definito come "cascata metastatica". Le cellule tumorali, a seguito di mutazioni genetiche ed epigenetiche, acquisiscono un fenotipo invasivo. Si staccano dal sito di origine e, rimodellando la membrana basale e la matrice extracellulare (ECM), migrano nei vasi sanguigni o linfatici, extravasano e si adattano ad un tessuto ectopico, generando una massa tumorale secondaria. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione sul contributo delle cellule immunitarie associate al tumore nel generare un microambiente favorevole alla crescita delle cellule tumorali. In particolare, tra le popolazioni leucocitarie, i macrofagi sono abbondantemente presenti nel microambiente tumorale. Sebbene i macrofagi associati al tumore (TAMs) abbiano il potenziale di eliminare le cellule neoplastiche, è stato dimostrato che essi presentano molte caratteristiche pro-tumorali. Infatti, supportano la proliferazione delle cellule tumorali, il rimodellamento della matrice extracellulare e la formazione di metastasi e la loro presenza è correlata ad una prognosi sfavorevole. Un numero crescente di pubblicazioni supporta il loro ruolo pro-tumorale e pro-metastatico, ma la mancanza di marcatori specifici o la conoscenza dei meccanismi molecolari alla base di questi processi rende particolarmente impegnativo lo sviluppo di strategie terapeutiche anti-metastatiche. Per distinguere e raggiungere in modo selettivo i TAMs coinvolti nelle attività pro-tumorali e pro-metastatiche, abbiamo deciso di investigare il ruolo dei TAMs in diversi modelli tumorali. Abbiamo scoperto che DAB2 (disabled 2, mitogen-responsive phosphoprotein), una proteina adattatrice coinvolta nell'endocitosi mediata da clatrina (CME), è altamente espressa nei TAMs e nei macrofagi associati a tumore (MAMs) e la sua espressione è indotta dal microambiente tumorale. In particolare, i risultati ottenuti con questo lavoro ci consentono di affermare che i TAMs DAB2+ regolano il rimodellamento della matrice extracellulare e che questo è il meccanismo attraverso il quale i TAMs supportano la diffusione neoplastica. Infine, abbiamo identificato DAB2 come promettente marcatore prognostico in diverse neoplasie umane, nonché potenziale molecola bersaglio per bloccare o eradicare la progressione metastatica.